Введение
Протеин, кодирующий ген вида Homo sapiens. Белок теплового шока 70 кДа, также известный как когнатный 71 кДа белок теплового шока или Hsc70 или Hsp73, является белком теплового шока, который у человека кодируется геном HSPA8 на 11-й хромосоме. Являясь членом семейства белков теплового шока 70 и белком-шапероном, он способствует правильной сборке вновь синтезированных и неправильно свернутых белков, а также стабилизирует или способствует деградации мутантных белков. Его функции участвуют в биологических процессах, включая передачу сигналов, апоптоз, аутофагию, поддержание протеостаза, рост и дифференцировку клеток. Он ассоциирован с широким спектром онкологических заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, клеточного старения и старения организма. Субстратсвязывающий домен состоит из двух поддоменов: двухслойного β-сандучечного поддомена (SBDβ) и α-спирального поддомена (SBDα), соединенных петлей Lα,β. SBDβ содержит пептидсвязывающий карман, а SBDα служит крышкой для закрытия субстратсвязывающей щели. Домен связывания АТФ состоит из четырех поддоменов, разделенных на две доли центральным карманом связывания АТФ/АДФ. Две терминальные области связаны консервативной областью, называемой петлей LL,1, которая критически важна для аллостерической регуляции. Неструктурированная область на самом конце C-терминала, предположительно, является местом докинга для ко-шаперонов. Через этот путь Hsc70 также способствует деградации проапоптотических белков BBC3/PUMA в нормальных условиях, тем самым обеспечивая цитопротекцию. Другая функция Hsc70 заключается в его роли АТФазы при разборке везикул, покрытых клатрином, во время транспорта мембранных компонентов через клетку. Он работает совместно с ауксилином для удаления клатрина из покрытых везикул. В нейронах синаптоджанин также является важным белком, участвующим в высвобождении везикул.
Heat shock 70 kDa protein 8 also known as heat shock cognate 71 kDa protein or Hsc70 or Hsp73 is a heat shock protein that in humans is encoded by the HSPA8 gene on chromosome 11. As a member of the heat shock protein 70 family and a chaperone protein, it facilitates the proper folding of newly translated and misfolded proteins, as well as stabilize or degrade mutant proteins. Its functions contribute to biological processes including signal transduction, apoptosis, autophagy, protein homeostasis, and cell growth and differentiation. It has been associated with an extensive number of cancers, neurodegenerative diseases, cell senescence, and aging. The substrate binding domain consists of two subdomains, a two layered β sandwich subdomain (SBDβ) and an α helical subdomain (SBDα), which are connected by the loop Lα,β. SBDβ contains the peptide binding pocket while SBDα serves as a lid to cover the substrate binding cleft. The ATP binding domain consists of four subdomains split into two lobes by a central ATP/ADP binding pocket. The two terminal domains are linked together by a conserved region referred to as loop LL,1, which is critical for allosteric regulation. The unstructured region at the very end of the C terminal is believed to be the docking site for co chaperones. Through this pathway, Hsc70 also contributes to the degradation of the proapoptotic BBC3/PUMA under normal conditions, thus conferring cytoprotection. Another function of Hsc70 is as an ATPase in the disassembly of clathrin coated vesicles during transport of membrane components through the cell. It works with auxilin to remove clathrin from coated vesicles. In neurons, synaptojanin is also an important protein involved in vesicle uncoating.
Клиническое значение
Белки семейства Hsp70 являются важными компонентами апоптоза. Во время нормальных эмбриологических процессов, при повреждении клеток (например, при ишемическом повреждении при инфарктах и инсультах) или в ходе развития и прогрессирования рака, апоптотическая клетка претерпевает структурные изменения, включающие сжатие клетки, образование блебов на плазматической мембране, конденсацию ядра и фрагментацию ДНК и ядра. За этим следует фрагментация на апоптотические тельца, которые быстро удаляются фагоцитами, предотвращая тем самым воспалительную реакцию. Это способ гибели клеток, определяемый характерными морфологическими, биохимическими и молекулярными изменениями. Он был впервые описан как "скрозирующий некроз", но впоследствии этот термин был заменен на апоптоз, чтобы подчеркнуть его роль, противоположную митозу, в кинетике тканей. На поздних стадиях апоптоза вся клетка фрагментируется, образуя множество апоптотических телец, ограниченных плазматической мембраной и содержащих ядерные и/или цитоплазматические элементы. Ультраструктурная картина некроза существенно отличается: основными признаками являются набухание митохондрий, разрушение плазматической мембраны и клеточная дезинтеграция. Апоптоз происходит во многих физиологических и патологических процессах. Он играет важную роль в эмбриональном развитии как запрограммированная клеточная смерть и сопровождает различные нормальные инволюционные процессы, в которых служит механизмом удаления "нежелательных" клеток. Белки семейства Hsp70, включая Hsp72, ингибируют апоптоз, воздействуя на каспазозависимый путь и противодействуя агентам, индуцирующим апоптоз, таким как фактор некроза опухоли α (TNFα), стауроспорин и доксорубицин. Эта роль обуславливает его участие во многих патологических процессах, таких как онкогенез, нейродегенерация и старение. В частности, повышенная экспрессия HSP72 связана с развитием некоторых видов рака, таких как гепатоцеллюлярная карцинома, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы и рак легких, что привело к его использованию в качестве прогностического маркера при этих видах рака. В частности, Hsc70 играет защитную роль при вышеупомянутых заболеваниях, а также при других нейропсихиатрических расстройствах, таких как шизофрения. Его защитная роль была дополнительно подтверждена в исследовании, в котором HSPA8 был идентифицирован вместе с другими белками HSP70 в основной подсети более широкой интерактомы шаперона, функционирующей как защита протеостаза и подавляемой в стареющих мозгах, а также в мозгах пациентов с болезнью Альцгеймера, Паркинсона и болезнью Гентингтона.