Альцгеймер ауруымен байланысты холестерин тасымалдаушы ақуыз

Кіріспе

Холестеринді тасымалдаушы ақуыз, ең бастысы Альцгеймер ауруымен байланысты

Аполипопротеин Е (Апо Е) – сүтқоректілер ағзасындағы майлар метаболизміне қатысатын ақуыз. Оның бір түрі Альцгеймер ауруы және жүрек-қан тамырлары ауруларымен байланысты. Адамдарда бұл ақуыз APOE генімен кодталады. Apo E, майға байланысатын ақуыздар тобына, яғни аполипопротеиндерге жатады. Қан айналымында ол хиломикрон қалдықтары, VLDL, IDL және кейбір HDL сияқты липопротеин бөлшектерінің құрамында кездеседі. APOE, триглицеридтерге бай липопротеиндердің қалыпты өңделуіне (катаболизміне) қажетті төмен тығыздықты липопротеин рецепторымен (ТТЛР) күшті өзара әрекеттеседі. Перифериялық тіндерде APOE негізінен бауыр және макрофагтар арқылы өндіріледі және холестерин метаболизмін реттейді. Орталық нерв жүйесінде Apo E негізінен астроциттер арқылы өндіріледі және ТТЛР гендерінің туысына жататын APOE рецепторлары арқылы холестеринді нейрондарға тасымалдайды. APOE, белсенді C1q-мен кешен құрастыру арқылы классикалық комплемент жолының тежегішін қызметін атқарады.

Эволюция

Аполипопротеиндер сүтқоректілерге ғана тән емес. Көптеген құрлықтағы және теңіздегі омыртқалы жануарларда олардың нұсқалары кездеседі. APOE генінің APOC1 генінің көшірмеленуі арқылы пайда болғаны белгілі, бұл шамамен 400 миллион жыл бұрын балықтар мен төрт аяқты жануарлардың бөлінуіне дейін болған. Қоян-флагеллаттарда осыған ұқсас функцияларды атқаратын ақуыздар табылды, бұл олардың барлық тірі жануарлар пайда болғанға дейін пайда болған өте көне ақуыздар класы екенін көрсетеді. Адамның үш негізгі аллелі (E4, E3, E2) приматтар мен адамның шамамен 7,5 миллион жыл бұрын бөлінуінен кейін пайда болды. Бұл аллельдер функционалдылыққа өзгерістер әкелген синонимді емес мутациялардың нәтижесі болып табылады. Ең алдымен E4 аллелі пайда болды. Приматтар мен адамның бөлінуінен кейін, адамның генетикалық желісінде төрт аминқышқылы өзгерді, олардың үшеуі ақуыздың функциясына әсер етпеді (V174L, A18T, A135V). Төртінші ауыстыру (T61R) треонинді аргининге алмастырып, ақуыздың функционалдығын өзгертті. Бұл ауыстыру приматтар мен адамның бөлінуі мен Денисов пен адамның бөлінуі арасындағы 6 миллион жылдық кезеңде болды, өйткені Денисовтың APOE-де дәл осындай ауыстырулар табылды. Шамамен 220 000 жыл бұрын APOE4 генінің 112-ші аминқышқылында (Cys112Arg) цистеин аргининге ауыстырылды, нәтижесінде E3 аллелі пайда болды. Соңында, 80 000 жыл бұрын APOE3 генінің 158-ші аминқышқылында (Arg158Cys) аргинин цистеинге ауыстырылып, E2 аллелі құрылды. Меланоциттік жасушаларда APOE генінің экспрессиясы MITF арқылы реттелуі мүмкін.

Белсенділер

АПОЕ 299 аминқышқылынан тұрады және бірнеше амфипатиялық α-спиральдарды қамтиды. Кристаллографиялық зерттеулерге сәйкес, иілгіш аймақ белоктың N және C терминальді аймақтарын байланыстырады. N терминальді аймақ (1–167 қалдықтар) антипараллельді төрт спиральді шоғыр құрайды, мұнда поляр емес жақтары белоктың ішкі жағына қаратылған. Ал C терминальді домен (206–299 қалдықтар) үш α-спиральдан тұрады, олар үлкен ашық гидрофобты бетті құрайды және сутекті байланыстар мен тұздық көпірлер арқылы N терминальді спиральді шоғыр доменімен өзара әрекеттеседі. C терминальді аймақ төмен тығыздықты липопротеин рецепторымен (ТТЛР) байланысу орнына да ие.

Полиморфизмдер

APOE полиморфты, үш негізгі аллелі бар (эпсилон 2, эпсилон 3 және эпсилон 4): APOE ε2 (cys112, cys158), APOE ε3 (cys112, arg158) және APOE ε4 (arg112, arg158). Бұл аллельдік формалар 112 және 158 позициялардағы бір немесе екі аминқышқылымен ғана ерекшеленсе де, бұл айырмашылықтар APOE құрылымын және функциясын өзгертеді. APOE-нің бірнеше сирек кездесетін полиморфизмдері бар. APOE5 екі нұсқада кездеседі: E5f және E5s, олардың миграция жылдамдықтарына байланысты. APOE5 E5f және APOE7 жапондық еркектердің 2,8%-ында табылды. APOE7 – бұл APOE3 мутациясы, онда 244 және 245 позицияларындағы глутамин қышқылының қалдықтары екі лизин қалдығымен алмастырылған. Полиморфизм Әлемдік аллель жиілігі Аурумен байланысы ε2 (rs7412 T, rs429358 T) 8,4% Апопротеиннің бұл түрі жасуша бетіндегі рецепторларға нашар байланысады, ал E3 және E4 жақсы байланысады. E2 атеросклероз қаупінің артуымен де, азаюымен де байланысты. E2/E2 комбинациясы бар адамдар диеталық майды баяу тазартуы мүмкін және ерте тамырлық аурулар мен III типті гиперлипопротеинемияның генетикалық бұзылуына бейім болуы мүмкін – мұндай ауруы бар адамдардың 94,4%-ы E2/E2, бірақ олардың шамамен 2%-ы ғана осы ауруды дамытады, сондықтан басқа да қоршаған орталық және генетикалық факторлар ықпал етеді (мысалы, диетадағы холестерин және жас). E2 Паркинсон ауруымен де байланыстырылған, бірақ бұл нәтиже үлкен популяциялық зерттеуде қайталанбады. ε3 (rs7412 C, rs429358 T) 77,9% Альцгеймер ауруы, когнитивтік функцияның бұзылуы, гиппокамп көлемінің азаюы, ВИЧ, көптеген склероз кезінде аурудың прогрессирлеуі, мидың жарақаттануынан кейін нашар жағдай, ишемиялық ми қан тамырлары ауруы, ұйқыдағы демқұрыштық тоқтау, теломерлердің ұзаруы және қысқаруы, нейриттердің өсуінің төмендеуі және COVID-19. Дегенмен, E4 витамин D және кальций деңгейінің жоғарылауымен, фертильділіктің артуымен, балалық шақтағы инфекциялар мен нашар тамақтанудан қорғаумен, сондай-ақ ұрықтың, перинаталды және нәресте өлімінің төмендеуімен де байланысты. APOE изоформалары туралы, соның ішінде басқа да қорғаныш гендерінің өзара әрекеттесуі туралы әлі көп нәрсе білу керек. Шындығында, аполипопротеин ε4 изоформасы кейбір жағдайларда басқа изоформаларға қарағанда когнитивтік төмендеуге қарсы тиімдірек. Алайда, APOE4 аллелі мен Альцгеймер ауруы арасындағы байланыс ақсүйектерге қарағанда азшылық топтарында нашарлаған. Гомозиготалық белгілері бар ақсүйектерде бұл көрсеткіш 12,5 есе жоғары болды. Бауырда синтезделген APOE HDL-мен байланысады, ол жаңа пайда болған VLDL немесе хиломикрон бөлшектеріне таратылып, олардың бауырға сіңуіне көмектеседі. Жүйке жүйесінде нейрон емес жасушалар, ең бастысы астроглия және микроглия APOE-нің негізгі өндірушілері болып табылады, ал нейрондар APOE рецепторларын артықшылықпен білдіреді. Қазіргі уақытта APOE үшін сүтқоректілерде жеті рецептор белгілі, олар эволюциялық сақталған LDLR туысына жатады. APOE бастапқыда липопротеин метаболизмі мен жүрек-қан тамырлары ауруларындағы маңыздылығы үшін анықталды. APOE-дегі ақаулар III типті гиперлипопротеинемияға (HLP III) әкеледі, онда плазмадағы холестерин мен триглицеридтердің жоғарылауы хиломикрон, VLDL және LDL-дың нашар тазалануының салдарынан болады. Иммундық реттеу саласындағы зерттеулер APOE-нің көптеген иммунологиялық процестермен өзара әрекеттесетінін көрсетеді, соның ішінде T-жасушалардың көбеюін басу, макрофагтардың жұмысын реттеу, липид антигенін (CD1) табиғи кілуші Т-жасушаларына ұсынуды жеңілдету, сондай-ақ қабыну мен тотығуды модуляциялау. APOE макрофагтар арқылы өндіріледі және APOE секрециясы ПБМК-да классикалық моноциттермен шектеледі, ал моноциттер арқылы APOE секрециясы қабыну цитокиндерімен төмендетіледі және TGF бетамен жоғарылатылады.

APOE is polymorphic, with three major alleles (epsilon 2, epsilon 3, and epsilon 4): APOE ε2 (cys112, cys158), APOE ε3 (cys112, arg158), and APOE ε4 (arg112, arg158). Although these allelic forms differ from each other by only one or two amino acids at positions 112 and 158, these differences alter APOE structure and function. There are several low frequency polymorphisms of APOE. APOE5 comes in two subtypes E5f and E5s, based on migration rates. APOE5 E5f and APOE7 combined were found in 2.8% of Japanese males. APOE7 is a mutation of APOE3 with two lysine residues replacing glutamic acid residues at positions 244 and 245. Polymorphism Worldwide allele frequency Disease relevance ε2 (rs7412 T, rs429358 T) 8.4% This variant of the apoprotein binds poorly to cell surface receptors while E3 and E4 bind well. E2 is associated with both increased and decreased risk for atherosclerosis. Individuals with an E2/E2 combination may clear dietary fat slowly and be at greater risk for early vascular disease and the genetic disorder type III hyperlipoproteinemia—94.4% of people with such disease are E2/E2 but only ~2% of E2/E2 develop it, so other environmental and genetic factors are likely to be involved (such as cholesterol in the diet and age). E2 has also been implicated in Parkinson's disease, but this finding was not replicated in a larger population association study. ε3 (rs7412 C, rs429358 T) 77.9% Alzheimer's disease, impaired cognitive function, reduced hippocampal volume, HIV, faster disease progression in multiple sclerosis, unfavorable outcome after traumatic brain injury, ischemic cerebrovascular disease, sleep apnea, both the extension and shortening of telomeres, reduced neurite outgrowth, and COVID 19. However, E4 has also been associated with enhanced vitamin D and calcium status, higher fecundity, protection against early childhood infection and malnutrition, and decreased fetal, perinatal, and infant mortality. Much remains to be learned about the APOE isoforms, including the interaction of other protective genes. Indeed, the apolipoprotein ε4 isoform is more protective against cognitive decline than other isoforms in some cases,

However, the association between the APOE4 allele and Alzheimer's disease has been shown to be weaker in minority groups differently compared to their Caucasian counterparts. Caucasians who were homozygous for the allele had 12.5 times the odds. APOE synthesized in the liver associates with HDL which can then distribute it to newly formed VLDL or chylomicron particles to facilitate their eventual uptake by the liver. In the nervous system, non neuronal cell types, most notably astroglia and microglia, are the primary producers of APOE, while neurons preferentially express the receptors for APOE. There are seven currently identified mammalian receptors for APOE which belong to the evolutionarily conserved LDLR family. APOE was initially recognized for its importance in lipoprotein metabolism and cardiovascular disease. Defects in APOE result in familial dysbetalipoproteinemia aka type III hyperlipoproteinemia (HLP III), in which increased plasma cholesterol and triglycerides are the consequence of impaired clearance of chylomicron, VLDL and LDL. In the field of immune regulation, a growing number of studies point to APOE's interaction with many immunological processes, including suppressing T cell proliferation, macrophage functioning regulation, lipid antigen presentation facilitation (by CD1) to natural killer T cell as well as modulation of inflammation and oxidation. APOE is produced by macrophages and APOE secretion has been shown to be restricted to classical monocytes in PBMC, and the secretion of APOE by monocytes is down regulated by inflammatory cytokines and upregulated by TGF beta.

Атеросклероз

Аполипопротеин E генін жоқ қылған (APOE−/−) нокаут егеуқұйрықтары, майға толы диетамен тамақтанғанда, өте жоғары холестеринемия дамытады.

Малярия

АПОЕ−/− нокаут егеуқұйрықтарында церебральдық малярияның айқын жеңілдеуі және тірі қалу мүмкіндігінің артуы байқалады, сондай-ақ мидағы паразиттер мен Т-жасушаларының жиналуының азаюы да көрінеді, бұл қан-ми тосқауылын қорғаудың нәтижесі болуы мүмкін. Адамдарға жасалған зерттеулер APOE2 полиморфизмінің ертерек жұғумен байланысты екенін, ал APOE3/4 полиморфизмінің ауыр малярияға шалдығу ықтималдығын арттыратынын көрсетті.

Лайм ауруы

Боррелия бургдорфери – Лайм ауруын қоздыратын бактерия. Бұл организм бейімделген патоген, ол жасуша мембранасын сақтау үшін қолданылатын гликолипидтерді жасау үшін қоршаған ортадан холестерин алады. 2015 жылы өткізілген тәжірибеде apoE жетіспеушілігі бар генетикалық түрлендірілген тышқандар Боррелия спирохеталарымен жұқтырылды. Нокаутты тышқандарда жабайы типті тышқандармен салыстырғанда буындарда спирохеталардың көбеюі және білезіктердің қабынуы байқалды. Бұл зерттеу apoE жетіспеушілігінің (және мүмкін басқа гиперлипидемиялардың) Лайм ауруының патогенділігіне қатысты тәуекел факторы болуы мүмкін екенін көрсетеді.