Холестерин: құрамы, қасиеттері және маңызы

Кіріспе

Холестерин барлық жануарлар жасушаларында биосинтезделді және жануарлар жасушаларының мембраналарының маңызды құрылымдық компоненті болып табылады. Омыртқалы жануарларда бауыр жасушалары көбінесе ең көп мөлшерде өндіреді. Мида астроциттер холестерин өндіріп, оны нейрондарға тасымалдайды. Прокариоттарда (бактериялар және археялар) ол жоқ, бірақ Микоплазма сияқты кейбір ерекшеліктер бар, оларға өсу үшін холестерин қажет. Холестерин стероидтық гормондардың, өт қышқылының және D витаминінің биосинтезіне де алғышарт болып табылады.

Қандағы холестериннің жоғары деңгейі, әсіресе төмен тығыздықтағы липопротеинмен (ТЛЛ, көбінесе "жаман холестерин" деп аталады) байланысқанда, жүрек-қантамыр ауруларының қаупін арттыруы мүмкін.

Этимология

Холестерин сөзі ежелгі грек тіліндегі chole – "өт" және stereos – "қатты" сөздерінен, одан кейін спиртті білдіретін химиялық жұрнақ – ol қосылғаннан пайда болған.

Физиологиясы

Холестерин барлық жануарлар тіршілігі үшін қажет. Көптеген жасушалар оны синтездей алады, бірақ холестериннің басым бөлігі гепатоциттермен сіңіріледі немесе синтезделеді және қан арқылы шеткі жасушаларға тасымалданады. Шеткі тіндердегі холестерин деңгейі сіңіру және шығару арасындағы тепе-теңдікпен анықталады. Қалыпты жағдайда мидағы холестерин перифериялық холестеринден бөлек болады, яғни тамақтан және бауырдан алынған холестерин қан-ми тосқауылынан өтпейді. Керісінше, астроциттер мида холестерин өндіреді және таратуға қатысады. Астроциттер мен гепатоциттердегі de novo синтез күрделі 37 қадамдық процесс арқылы жүзеге асады. Бұл мевалонат немесе HMG CoA редуктаза жолынан басталады, ол статин препараттарының мақсаты болып табылады және алғашқы 18 қадамды қамтиды. Содан кейін ланостеролды холестеролге айналдыру үшін тағы 19 қадам жасалады. 68 кг салмақты ер адам күніне шамамен 1 грамм (1000 мг) холестерин синтездейді, ал оның денесінде шамамен 35 грамм холестерин болады, оның көп бөлігі жасуша мембраналарында орналасқан. АҚШ-тағы ер адам үшін холестериннің тәуліктік мөлшері 307 мг құрайды. Сіңірілген холестериннің көп бөлігі этерификацияланады, бұл оның ішекте нашар сіңуіне себеп болады. Сонымен қатар, организм сіңірілген холестеринге жауап ретінде өзінің холестерин синтезін азайтады. Осы себептерге байланысты, тамақтағы холестерин ішке түскеннен кейін жеті-он сағаттан соң қандағы холестерин концентрациясына аз немесе ешқандай әсер етпейді. Күтпегендей, егеуқұйрықтарда қандағы холестерин деңгейі холестерин тұтынумен кері байланысты. Егеуқұйрық холестеринге неғұрлым көп тоймаса, қандағы холестерин деңгейі соғұрлым төмендейді. Холестерин сіңірілгеннен кейінгі алғашқы жеті сағат ішінде сіңірілген майлар түрлі липопротеиндер арқылы (барлық майларды жасушалардың сыртындағы суда тасымалдайтын) денеге таратылатындықтан концентрация артады. Өсімдіктер холестериннің өте аз мөлшерін ғана жасайды. Олар көбінесе фитостеролдарды өндіреді, олар химиялық құрамы жағынан холестеринге ұқсас және ішек жолында холестеринмен қайта сіңіру үшін бәсекелесе алады, осылайша холестериннің қайта сіңірілуін азайтуға мүмкіндік береді. Ішек қабыршақ жасушалары холестериннің орнына фитостеролдарды сіңіргенде, олар әдетте фитостерол молекулаларын асқазан-ішек жолына қайта шығарады, бұл маңызды қорғаныс механизмі. Табиғи фитостеролдардың (өсімдік стеролдары мен станолдарды қамтитын) күндік мөлшері тамақтану әдеттеріне байланысты шамамен 200–300 мг арасында өзгереді. 700 мг/күнге дейін өнімділікті арттыратын арнайы вегетариандық эксперименттік диеталар жасалған.

Cholesterol is essential for all animal life. While most cells are capable of synthesizing it, the majority of cholesterol is ingested or synthesized by hepatocytes and transported in the blood to peripheral cells. The levels of cholesterol in peripheral tissues is dictated by a balance of uptake and export. Under normal conditions, brain cholesterol is separate from peripheral cholesterol, i. e., the dietary and hepatic cholesterol do not cross the blood brain barrier. Rather, astrocytes produce and distribute cholesterol in the brain. De novo synthesis, both in astrocytes and hepatocytes, occurs by a complex 37 step process. This begins with the mevalonate or HMG CoA reductase pathway, the target of statin drugs, which encompasses the first 18 steps. This is followed by 19 additional steps to convert the resulting lanosterol into cholesterol. A human male weighing 68 kg (150 lb) normally synthesizes about 1 gram (1,000 mg) of cholesterol per day, and his body contains about 35 g, mostly contained within the cell membranes. Typical daily cholesterol dietary intake for a man in the United States is 307 mg. Most ingested cholesterol is esterified, which causes it to be poorly absorbed by the gut. The body also compensates for absorption of ingested cholesterol by reducing its own cholesterol synthesis. For these reasons, cholesterol in food, seven to ten hours after ingestion, has little, if any effect on concentrations of cholesterol in the blood. Surprisingly, in rats, blood cholesterol is inversely correlated with cholesterol consumption. The more cholesterol a rat eats the lower the blood cholesterol. During the first seven hours after ingestion of cholesterol, as absorbed fats are being distributed around the body within extracellular water by the various lipoproteins (which transport all fats in the water outside cells), the concentrations increase. Plants make cholesterol in very small amounts. In larger quantities they produce phytosterols, chemically similar substances which can compete with cholesterol for reabsorption in the intestinal tract, thus potentially reducing cholesterol reabsorption. When intestinal lining cells absorb phytosterols, in place of cholesterol, they usually excrete the phytosterol molecules back into the GI tract, an important protective mechanism. The intake of naturally occurring phytosterols, which encompass plant sterols and stanols, ranges between ≈200–300 mg/day depending on eating habits. Specially designed vegetarian experimental diets have been produced yielding upwards of 700 mg/day.

Мембраналар

Холестерин барлық жануарлар жасушаларының мембраналарында әртүрлі деңгейде кездеседі, бірақ прокариоттарда жоқ. Ол мембраналарды құру және сақтау үшін қажет, сондай-ақ физиологиялық температуралар ауқымында мембрананың сұйықтығын реттейді. Әрбір холестерин молекуласының гидроксил тобы мембрананы қоршаған су молекулаларымен, мембраналық фосфолипидтер мен сфинголипидтердің полярлы бастарымен бірге өзара әрекеттеседі, ал көлемді стероид пен көмірсутекті тізбегі басқа липидтердің полярсыз май қышқылы тізбегімен қатар мембранаға енгізілген. Фосфолипидтік май қышқылдарының тізбегімен өзара әрекеттесу арқылы холестерин мембрананың тығыздығын арттырады, бұл мембрананың сұйықтығын өзгертеді және мембрананың тұтастығын сақтайды, сондықтан жануарлар жасушаларына жасуша қабырғасын салу қажеттігі туындамайды (өсімдіктер мен көптеген бактериялар сияқты). Мембрана берік болмай, тұрақты және икемді болып қалады, жануарлар жасушаларының пішінін өзгертуіне және жануарлардың қозғалуына мүмкіндік береді. Холестериннің төрт сақиналы құрылымы жасуша мембранасының сұйықтығына үлес қосады, себебі молекула транс конформацияда болады, холестериннің барлық бөліктері, қосымша тізбегінен басқасы, қатаң және жазық болып келеді. Осы құрылымдық рөлінде холестерин плазмалық мембрананың бейтарап ерітінділерге, сутегі иондарына және натрий иондарына қатысты өткізгіштігін азайтады.

Субстраттың көрсетілуі

Холестерин субстратты ұсынудың биологиялық процесін және субстратты ұсынуды олардың белсендірілу механизмі ретінде пайдаланатын ферменттерді реттейді. Фосфолипаза D2 (PLD2) – субстратты ұсыну арқылы белсендірілетін ферменттің жақсы анықталған мысалы. Фермент пальмитоилдануға ұшырайды, нәтижесінде фермент холестеролге тәуелді липидтік домендерге, кейде "липидтік салдар" деп аталатын жерлерге жылжуға мүмкіндік алады. Фосфолипаза D субстраты – фосфатидилхолин (PC), ол қанықпаған және липидтік салдарда аз мөлшерде кездеседі. PC полиқанықпаған липид фосфатидил инозитол 4,5-бисфосфат (PIP2) қатар клетканың ретсіз аймағына орналасады. PLD2 PIP2 байланыстыру доменіне ие. PIP2 мембранадағы концентрациясы артқанда, PLD2 холестеролге тәуелді домендерден шығып, PIP2-ге байланысады, содан кейін өзінің субстраты PC-ге қол жеткізеді және субстратты ұсыну негізінде катализді бастайды.

Сигнал беру

Холестерин сонымен қатар жасушалық сигналдау процестеріне қатысады, плазмалық мембранадағы липидтік рафтардың қалыптасуына көмектеседі, бұл рецепторлық ақуыздарды екінші хабаршы молекулаларының жоғары концентрациясына жақын орналастырады. Көп қабатты холестерин мен фосфолипидтер, екеуі де электр оқшаулағыштар болып табылады, жүйке тіндері арқылы электр импульстарының таралу жылдамдығын арттырады. Көптеген нейрон талшықтары үшін миелин қабығы, Шванн жасушаларының немесе олигодендроциттердің мембраналарының жиынтық қабаттарынан туындағандықтан холестеринге бай, импульстарды тиімдірек өткізу үшін оқшаулауды қамтамасыз етеді. Миелиннің жоғалуы (демиелинизация) көптік склероздың негізгі себептерінің бірі саналады. Холестерин никотиндік ацетилхолин рецепторы, ГАБАА рецепторы және ішкі түзетуші калий каналы сияқты бірқатар иондық каналдарға байланып, олардың жұмысына әсер етеді. Холестерин сондай-ақ эстрогенге байланысты альфа рецепторын (ERRα) белсендіреді және бұл рецептор үшін эндогендік лиганд бола алады. Рецептордың тұрақты белсенділігі холестериннің организмде кең таралғандығымен түсіндірілуі мүмкін.

Эпидермисі

Қиыршық қабат – эпидермистің ең сыртқы қабаты. Холестерин, керамидтер және еркін май қышқылдарымен бірге липидтік цементті құрайды, ол су өткізбейтін кедергі болып табылады және булану арқылы судың жоғалуына кедергі келтіреді. Ереже бойынша, эпидермалық липидтік матрица керамидтерден (≈50% салмақ бойынша), холестеринден (≈25% салмақ бойынша) және еркін май қышқылдарынан (≈15% салмақ бойынша) құралған, шамамен теңмолярлық қоспа болып табылады, сонымен қатар басқа липидтердің аз мөлшерде болуы да мүмкін. Эпидермистегі холестерин сульфатының салыстырмалы мөлшері денедегі әртүрлі аймақтарда өзгереді, ең төменгі концентрациясы аяқ табанында байқалады. Жоғары синтез жылдамдығына ие басқа да аймақтарға ми, бүйрек үсті бездері және көбелек мүшелері жатады. Денедегі синтез мевалонат жолынан басталады, онда екі ацетил-КоА молекуласы конденсацияланып ацетоацетил-КоА түзеді. Одан кейін ацетил-КоА мен ацетоацетил-КоА арасындағы екінші конденсация нәтижесінде 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА (HMG-КоА) пайда болады. Бұл молекула HMG-КоА редуктаза ферменті арқылы мевалонатқа дейін тотықтырылады. Мевалонат өндірісі холестерин синтезінің шектеуші және қайтымсыз кезеңі болып табылады және статиндардың (холестерин деңгейін төмендететін дәрілер класы) әрекет ету орны болып табылады. Мевалонат екі фосфорилдеу сатысы және АТФ қажеттілігімен жүзеге асырылатын бір декарбоксилдеу сатысы арқылы изопентенил пирофосфатына (ИПП) айналады. Изопентенил пирофосфатының үш молекуласы геранил трансферазаның әсерінен конденсацияланып фарнезил пирофосфатын құрайды. Содан кейін фарнезил пирофосфатының екі молекуласы эндоплазмалық ретикулумда сквален синтетазаның әсерінен скваленді құру үшін конденсацияланады. Холестеринге дейінгі соңғы 19 сатыс көміртектерді жою үшін метил топтарын тотықтыруға көмектесетін NADPH және оттекті, алкен топтарын жылжытуға арналған мутазаларды және кетондарды тотықтыруға көмектесетін NADH қамтиды. Конрад Блох және Федор Линен 1964 жылы холестерин және май қышқылдары метаболизмінің кейбір механизмдері мен реттелу әдістеріне жасаған жаңалықтары үшін физиология немесе медицина саласындағы Нобель сыйлығын бөлісті.

The stratum corneum is the outermost layer of the epidermis. Together with ceramides and free fatty acids, cholesterol forms the lipid mortar, a water impermeable barrier that prevents evaporative water loss. As a rule of thumb, the epidermal lipid matrix is composed of an equimolar mixture of ceramides (≈50% by weight), cholesterol (≈25% by weight), and free fatty acids (≈15% by weight), with smaller quantities of other lipids also being present. The relative abundance of cholesterol sulfate in the epidermis varies across different body sites with the heel of the foot having the lowest concentration. other sites of higher synthesis rates include the brain, the adrenal glands, and the reproductive organs. Synthesis within the body starts with the mevalonate pathway where two molecules of acetyl CoA condense to form acetoacetyl CoA. This is followed by a second condensation between acetyl CoA and acetoacetyl CoA to form 3 hydroxy 3 methylglutaryl CoA (HMG CoA). This molecule is then reduced to mevalonate by the enzyme HMG CoA reductase. Production of mevalonate is the rate limiting and irreversible step in cholesterol synthesis and is the site of action for statins (a class of cholesterol lowering drugs). Mevalonate is finally converted to isopentenyl pyrophosphate (IPP) through two phosphorylation steps and one decarboxylation step that requires ATP. Three molecules of isopentenyl pyrophosphate condense to form farnesyl pyrophosphate through the action of geranyl transferase. Two molecules of farnesyl pyrophosphate then condense to form squalene by the action of squalene synthase in the endoplasmic reticulum. The final 19 steps to cholesterol contain NADPH and oxygen to help oxidize methyl groups for removal of carbons, mutases to move alkene groups, and NADH to help reduce ketones. Konrad Bloch and Feodor Lynen shared the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1964 for their discoveries concerning some of the mechanisms and methods of regulation of cholesterol and fatty acid metabolism.

Холестерин синтезін реттеу

Холестериннің биосинтезі холестерин деңгейімен тікелей реттеледі, бірақ оған қатысты гомеостаздық механизмдер толыққанды түсініксіз. Тамақ қабылдаудың артуы эндогендік өндірістің азаюына, ал тамақ қабылдаудың азаюы кері әсер етеді. Басты реттеу механизмі – эндоплазмалық тордағы ішкі жасушалық холестеринді SREBP (стеролды реттеуші элементке байланысқан ақуыз 1 және 2) арқылы сезу. Холестерин болғанда SREBP екі басқа ақуызға: SCAP (SREBP бөлінуін белсендіретін ақуыз) және INSIG 1-ге байланысады. Холестерин деңгейі төмендегенде INSIG 1 SREBP-SCAP кешенінен ажырап, кешеннің Гольджи аппаратына жылжуына мүмкіндік береді. Мұнда SREBP S1P және S2P (1-сайт протеазасы және 2-сайт протеазасы) арқылы ыдырайды, бұл екі фермент холестерин деңгейі төмен болғанда SCAP арқылы белсендіріледі. Ыдыраған SREBP ядроға жылжып, көптеген гендердің транскрипциясын стимуляциялайтын стеролды реттеуші элементке (SRE) байланысатын транскрипциялық фактор ретінде әрекет етеді. Олардың ішінде төмен тығыздықты липопротеин (LDL) рецепторы және HMG-CoA редуктазасы бар. LDL рецепторы қан ағынынан айналымдағы LDL-ді жояды, ал HMG-CoA редуктазасы холестериннің эндогендік өндірісін арттырады. Осы сигналдық жолдың көп бөлігін 1970 жылдары доктор Майкл С. Браун және доктор Джозеф Л. Голдштейн анықтады. 1985 жылы олар өз жұмыстары үшін физиология немесе медицина саласындағы Нобель сыйлығын алды. Олардың кейінгі жұмыстары SREBP жолының липидтердің түзілуін, метаболизмін және денеге отын таралуын басқаратын көптеген гендердің экспрессиясын қалай реттейтінін көрсетті. Холестериннің синтезі холестерин деңгейі жоғары болғанда да тоқтатылуы мүмкін. HMG-CoA редуктазасында цитозольдік домен (оның катализдік функциясы үшін жауапты) және мембраналық домен болады. Мембраналық домен оның ыдырауына сигналдарды сезеді. Холестериннің (және басқа стерольдердің) концентрациясының артуы осы доменнің олигомеризациялық күйін өзгертеді, бұл оны протеасомамен жоюға көбірек бейімдейді. Бұл ферменттің активтілігі AMP-активті протеинкиназа арқылы фосфорилирлену арқылы да төмендетілуі мүмкін. Бұл киназа AMP арқылы белсендіріледі, ал АТФ гидролизденгенде пайда болады, сондықтан АТФ деңгейі төмендегенде холестерин синтезі тоқтатылады.

Biosynthesis of cholesterol is directly regulated by the cholesterol levels present, though the homeostatic mechanisms involved are only partly understood. A higher intake of food leads to a net decrease in endogenous production, whereas a lower intake of food has the opposite effect. The main regulatory mechanism is the sensing of intracellular cholesterol in the endoplasmic reticulum by the protein SREBP (sterol regulatory element binding protein 1 and 2). In the presence of cholesterol, SREBP is bound to two other proteins: SCAP (SREBP cleavage activating protein) and INSIG 1. When cholesterol levels fall, INSIG 1 dissociates from the SREBP SCAP complex, which allows the complex to migrate to the Golgi apparatus. Here SREBP is cleaved by S1P and S2P (site 1 protease and site 2 protease), two enzymes that are activated by SCAP when cholesterol levels are low. The cleaved SREBP then migrates to the nucleus and acts as a transcription factor to bind to the sterol regulatory element (SRE), which stimulates the transcription of many genes. Among these are the low density lipoprotein (LDL) receptor and HMG CoA reductase. The LDL receptor scavenges circulating LDL from the bloodstream, whereas HMG CoA reductase leads to an increase in endogenous production of cholesterol. A large part of this signaling pathway was clarified by Dr. Michael S. Brown and Dr. Joseph L. Goldstein in the 1970s. In 1985, they received the Nobel Prize in Physiology or Medicine for their work. Their subsequent work shows how the SREBP pathway regulates the expression of many genes that control lipid formation and metabolism and body fuel allocation. Cholesterol synthesis can also be turned off when cholesterol levels are high. HMG CoA reductase contains both a cytosolic domain (responsible for its catalytic function) and a membrane domain. The membrane domain senses signals for its degradation. Increasing concentrations of cholesterol (and other sterols) cause a change in this domain's oligomerization state, which makes it more susceptible to destruction by the proteasome. This enzyme's activity can also be reduced by phosphorylation by an AMP activated protein kinase. Because this kinase is activated by AMP, which is produced when ATP is hydrolyzed, it follows that cholesterol synthesis is halted when ATP levels are low.

Плазма тасымалы және сіңіруді реттеу

Холестерин оқшауланған молекула ретінде суда аз ғана ериді, яғни гидрофильді. Осы себепті ол қанда өте аз концентрацияда ерітеді. Тиімді тасымалдану үшін холестерин липопротеиндермен қапталады – сыртқы амфифильді ақуыздар мен липидтерден тұратын күрделі дискоидты бөлшектер. Олардың сыртқы беттері суда еритін, ал ішкі беттері липидтерде еритін болып келеді. Бұл оның эмульсия арқылы қан ағынымен жүруіне мүмкіндік береді. Байланбаған холестерин амфипатиялық қасиеттеріне ие болғандықтан, фосфолипидтер мен ақуыздармен бірге липопротеин бөлшегінің моноқабатты бетінде тасымалданады. Ал май қышқылына байланысқан холестерин эфирлері липопротеиннің майлы гидрофобтық өзегінде триглицеридтермен бірге тасымалданады. Қанда бірнеше түрлі липопротеин бар. Тығыздығының арту ретімен: хиломикрондар, өте төмен тығыздықты липопротеин (VLDL), орташа тығыздықты липопротеин (IDL), төмен тығыздықты липопротеин (LDL) және жоғары тығыздықты липопротеин (HDL). Ақуыз/липид қатынасының төмендеуі липопротеиндердің тығыздығының азаюына әкеледі. Әртүрлі липопротеиндердегі холестерин бірдей, бірақ кейбіреулері оның түпнұсқа "еркін" спирт түрінде (бөлшектерді қоршаған суға қарайтын холестериннің OH тобы), ал басқалары холестерин эфирлері деп те аталатын майлы ацил эфирлері түрінде тасымалданады. Хиломикрондар майды ішектерден энергия немесе май өндіру үшін май қышқылына мұқтаж бұлшықеттер мен басқа тіндерге жеткізеді. Қолданылмаған холестерин холестеринге толы хиломикрон қалдықтарында қалады, содан кейін бауыр қан ағынына сіңіреді. Осы плактар жүрек ұстамасының, инсульттің және басқа да ауыр медициналық проблемалардың басты себептері болып табылады, сондықтан "жаман" холестерин деп аталатын LDL холестерині (іс жүзінде липопротеин) осымен байланысты. Көптеген HDL бөлшектерінің болуы жақсы денсаулық көрсеткіштерімен байланысты, ал HDL бөлшектерінің аз болуы артериялардағы атеросклероз ауруының прогрессиясымен байланысты.

As an isolated molecule, cholesterol is only minimally soluble in water, or hydrophilic. Because of this, it dissolves in blood at exceedingly small concentrations. To be transported effectively, cholesterol is instead packaged within lipoproteins, complex discoidal particles with exterior amphiphilic proteins and lipids, whose outward facing surfaces are water soluble and inward facing surfaces are lipid soluble. This allows it to travel through the blood via emulsification. Unbound cholesterol, being amphipathic, is transported in the monolayer surface of the lipoprotein particle along with phospholipids and proteins. Cholesterol esters bound to fatty acid, on the other hand, are transported within the fatty hydrophobic core of the lipoprotein, along with triglyceride. There are several types of lipoproteins in the blood. In order of increasing density, they are chylomicrons, very low density lipoprotein (VLDL), intermediate density lipoprotein (IDL), low density lipoprotein (LDL), and high density lipoprotein (HDL). Lower protein/lipid ratios make for less dense lipoproteins. Cholesterol within different lipoproteins is identical, although some is carried as its native "free" alcohol form (the cholesterol OH group facing the water surrounding the particles), while others as fatty acyl esters, known also as cholesterol esters, within the particles.) in their shells. Chylomicrons carry fats from the intestine to muscle and other tissues in need of fatty acids for energy or fat production. Unused cholesterol remains in more cholesterol rich chylomicron remnants, and taken up from here to the bloodstream by the liver. These plaques are the main causes of heart attacks, strokes, and other serious medical problems, leading to the association of so called LDL cholesterol (actually a lipoprotein) with "bad" cholesterol. Large numbers of HDL particles correlates with better health outcomes, whereas low numbers of HDL particles is associated with atheromatous disease progression in the arteries.

Зат алмасу, қайта өңдеу және бөліну

Холестерин тотығуға бейім және оксистеролдар деп аталатын оттегімен толыққан туындыларды тез құрайды. Оларды үш түрлі механизм арқылы түзету мүмкін: автоокистену, липидтік пероксидацияға дейінгі екіншілік окистену және холестерин метаболизмін катализдейтін ферменттердің окистенуі. Оксистеролдарға қызығушылық артқан кезде, олардың холестериннің биосинтезіне тежеуші әсер ететіні анықталды. Бұл жайт "оксистерол гипотезасы" деп белгілі болды. Адам физиологиясында оксистеролдардың қосымша рөлдері өт қышқылының биосинтезіне қатысу, холестериннің тасымалдану формалары ретінде жұмыс істеу және ген транскрипциясын реттеуді қамтиды. Биохимиялық тәжірибелерде холестериннің радиоактивті белгіленген түрлері, мысалы, тритийленген холестерин қолданылады. Бұл туындылар сақтау кезінде ыдырайды, сондықтан қолдану алдында холестеринді тазарту қажет. Холестеринді кішкентай Sephadex LH 20 колонкаларын пайдаланып тазартуға болады. Бауыр холестеринді әртүрлі өт қышқылына айналдырады. Бұл қышқылылар глицин, таурин, глюкурон қышқылы немесе сульфатпен конъюгацияланады. Конъюгацияланған және конъюгацияланбаған өт қышқылының қоспасы, холестеринмен бірге, бауырдан өт құбығына бөлінеді. Өт қышқылының шамамен 95% ішекте қайта сіңіріледі, ал қалғаны фекалиямен шығарылады. Өт қышқылының экскрециясы және қайта сіңірілуі энтерогепатикалық айналымның негізін құрайды, бұл диеталық майлардың қорытылуы мен сіңірілуі үшін маңызды. Белгілі бір жағдайларда, жоғары концентрацияланғанда, мысалы, өт қабында, холестерин кристалданады және көптеген өт тастарының негізгі құрамы болып табылады (лецитин және билирубин тастары да кездеседі, бірақ сирек). Күн сайын 1 грамға дейін холестерин тоқ ішекке енеді. Бұл холестерин диетадан, өттен және қабыршақтанған ішек жасушаларынан түседі және ішек бактерияларымен метаболизденуі мүмкін. Холестерин негізінен копростанолға айналады, ол сіңірілмейтін стерол және фекалиямен шығарылады. Холестерин әдетте сүтқоректілермен байланысты стероид болғанымен, адам патогені Mycobacterium tuberculosis бұл молекуланы толығымен ыдырата алады және оның қатысуымен реттелетін көптеген гендерді қамтиды. Осы холестеринмен реттелетін гендердің көпшілігі май қышқылының β-окистену гендерінің гомологтары болып табылады, бірақ холестерин сияқты ірі стероидтік субстраттарды байланыстыру үшін эволюциялық өзгерістерге ұшыраған.

Cholesterol is susceptible to oxidation and easily forms oxygenated derivatives called oxysterols. Three different mechanisms can form these: autoxidation, secondary oxidation to lipid peroxidation, and cholesterol metabolizing enzyme oxidation. A great interest in oxysterols arose when they were shown to exert inhibitory actions on cholesterol biosynthesis. This finding became known as the "oxysterol hypothesis". Additional roles for oxysterols in human physiology include their participation in bile acid biosynthesis, function as transport forms of cholesterol, and regulation of gene transcription. In biochemical experiments radiolabelled forms of cholesterol, such as tritiated cholesterol are used. These derivatives undergo degradation upon storage and it is essential to purify cholesterol prior to use. Cholesterol can be purified using small Sephadex LH 20 columns. Cholesterol is oxidized by the liver into a variety of bile acids. These, in turn, are conjugated with glycine, taurine, glucuronic acid, or sulfate. A mixture of conjugated and nonconjugated bile acids, along with cholesterol itself, is excreted from the liver into the bile. Approximately 95% of the bile acids are reabsorbed from the intestines, and the remainder are lost in the feces. The excretion and reabsorption of bile acids forms the basis of the enterohepatic circulation, which is essential for the digestion and absorption of dietary fats. Under certain circumstances, when more concentrated, as in the gallbladder, cholesterol crystallises and is the major constituent of most gallstones (lecithin and bilirubin gallstones also occur, but less frequently). Every day, up to 1 g of cholesterol enters the colon. This cholesterol originates from the diet, bile, and desquamated intestinal cells, and can be metabolized by the colonic bacteria. Cholesterol is converted mainly into coprostanol, a nonabsorbable sterol that is excreted in the feces. Although cholesterol is a steroid generally associated with mammals, the human pathogen Mycobacterium tuberculosis is able to completely degrade this molecule and contains a large number of genes that are regulated by its presence. Many of these cholesterol regulated genes are homologues of fatty acid β oxidation genes, but have evolved in such a way as to bind large steroid substrates like cholesterol.

Тамақ көзі

Жануар майлары – триглицеридтердің күрделі қоспалары, олардың құрамында фосфолипидтер мен холестерин молекулалары аз мөлшерде болады. Осы молекулалар барлық жануарлар (және адам) жасушалық мембраналарын құрайды. Барлық жануар жасушалары холестерин өндіретіндіктен, жануар текті барлық тағамдарда холестерин әртүрлі мөлшерде кездеседі. Холестериннің негізгі тағамдық көздері: қызыл ет, жұмыртқа сарысы және бүтін жұмыртқа, бауыр, бүйрек, ішек, балық майы және сары май. Сонымен қатар, ана сүтінде де холестериннің маңызды мөлшері бар. Өсімдік жасушалары холестеринді фитостеролдар және стероидтық гликоалкалоидтар сияқты басқа қосылыстардың алғашқы заттары ретінде синтездейді, ал холестерин өсімдік тағамдарында аздаған мөлшерде ғана немесе мүлдем болмайды. Авокадо, зығыр тұқымы және жержаңғақ сияқты кейбір өсімдік тағамдарында фитостеролдар бар, олар ішекте холестеринмен сіңу үшін бәсекелесіп, диеталық және өт холестеринінің сіңуін азайтады. Әдеттегі диета шамамен 0,2 грамм фитостеролға ие, бұл холестерин сіңуін тежеу үшін жеткіліксіз. Фитостеролдарды қабылдауды фитостеролдарды қамтитын функционалдық тағамдар немесе диеталық қоспалар арқылы толықтыруға болады, олар ЛПНҚ (төмен тығыздықтағы липопротеин) деңгейін төмендетуге қабілетті деп танылған.

Медициналық нұсқаулар мен ұсыныстар

2015 жылы АҚШ Денсаулық сақтау және халыққа қызмет көрсету департаменті мен АҚШ Ауыл шаруашылығы министрлігінің 2015 жылғы американдықтарға арналған диеталық нұсқаулықтардың жаңа редакциясы бойынша ғылыми кеңесшілер тобы диеталық холестеринді тұтынудың бұрынғы 300 мг күндік шегін алып тастады және «мүмкіндігінше аз диеталық холестерин жеуге» кеңес берді, сондай-ақ холестерині аз диета мен жүрек-қан тамырлары ауруларының қаупінің төмендеуі арасындағы байланысты мойындады. 2013 жылғы Американдық жүрек қауымдастығы мен Американдық кардиология колледжінің баяндамасында клиникалық дәрігерлер мен тұтынушылар үшін іске асыру қиын болғандықтан, холестериннің нақты шектеріне емес, салауатты диеталық үлгілерге назар аудару ұсынылды. Олар холестерині аз DASH және Жерорта теңізі диеталарын ұсынады. 2017 жылғы Американдық жүрек қауымдастығының шолуы жүрек-қан тамырлары ауруларының қаупін азайту үшін қаныққан майларды полиқанықпаған майларға алмастыруды ұсынады. Кейбір қосымша нұсқаулықтарда фитостеролдардың тәулігіне 1,6–3,0 грамм дозасында қолдану ұсынылады (Health Canada, EFSA, ATP III, FDA). Мета-талдау көрсеткендей, тәулігіне орташа 2,1 грамм доза қолданғанда LDL холестерині 12%-ға төмендейді. Фитостеролдармен толықтырылған диетаның пайдасы да күмәнді.

Холестериннің жоғары деңгейі

Липидтік гипотезаға сәйкес, қандағы холестериннің жоғары деңгейі атеросклерозға алып келеді, бұл жүрек ұстамасы, инсульт және перифериялық артерия ауруларының қаупін арттырады. Қандағы жоғары ТТҚБ (LDL) – әсіресе жоғары ТТҚБ концентрациясы және кішкентай ТТҚБ бөлшектерінің мөлшері – бұл процеске ТТҚБ бөлшектерінің холестерин құрамына қарағанда көбірек әсер ететіндіктен, ТТҚБ бөлшектерін көбінесе «жаман холестерин» деп атайды. Функционалды ЖЖҚБ (HDL), ол жасушалардан және атеромалардан холестеринді шығарады, қорғаныш ұсынады және көбінесе «жақсы холестерин» деп аталады. Бұл тепе-теңдіктер көбінесе генетикалық тұрғыдан анықталады, бірақ дене құрамына, дәрі-дәрмектерге, диетаға және басқа да факторларға байланысты өзгеруі мүмкін. 2007 жылғы зерттеуде қандағы жалпы холестериннің деңгейі жүрек-қан тамырлары және жалпы өлім-жітімге экспоненциалды әсер ететіндігі көрсетілді, бұл байланыс жас адамдарда айқын байқалады. Жүрек-қан тамырлары аурулары жас адамдарда сирек кездесетіндіктен, жоғары холестериннің денсаулыққа тигізетін әсері егде жастағы адамдарда зор. Атеросклероздың ауқымы мен прогресіне жалпы холестерин деңгейінен гөрі липопротеин фракцияларының – ТТҚБ, ОЖҚБ (IDL) және ТЖҚБ (VLDL) жоғары деңгейлері тікелей байланысты. Керісінше, жалпы холестерин қалыпты шекте болуы мүмкін, бірақ негізінен кішкентай ТТҚБ және кішкентай ЖЖҚБ бөлшектерінен тұрады, мұндай жағдайда атероманың өсу қарқыны жоғары болады. IDEAL және EPIC проспективтік зерттеулерінің пост-хок талдауы жоғары деңгейдегі ЖЖҚБ холестеринінің (аполипопротеин A I және аполипопротеин B ескерілгенде) және жүрек-қан тамырлары ауруларының қаупінің артуы арасындағы байланысты анықтады, бұл «жақсы холестериннің» жүрек-қан тамырларын қорғау рөлін күмәндандырады. 250 адамның бірінде ТТҚБ холестерин рецепторының генетикалық мутациясы болуы мүмкін, бұл олардың туыстық гиперхолестеринемияға шалдығуына себеп болады. Тұқым қуалайтын жоғары холестеринге PCSK9 геніндегі және аполипопротеин B геніндегі генетикалық мутациялар да кіруі мүмкін. Холестериннің жоғары деңгейін қаныққан майлар, транс майлар және холестерині жоғары тағамдарды азайтатын немесе толығымен жоятын диета арқылы емдеуге болады. Гиперхолестеринемияны емдеу бойынша бірнеше халықаралық нұсқаулықтар бар. HMG CoA редуктаза ингибиторларын, белгілі бір статиндерді қолдану бойынша жүргізілген зерттеулер липопротеин тасымалының дені сау емес үлгілерінен дені сау үлгілерге өзгеруі жүрек-қан тамырлары ауруларының жиілігін айтарлықтай төмендететінін, тіпті қазіргі уақытта ересектер үшін холестерин деңгейі қалыпты деп саналатын адамдарда да растады. Зерттеулер көрсеткендей, статиндерді қолдану арқылы ТТҚБ холестерин деңгейін шамамен 38,7 мг/дл-ға төмендету жүрек-қан тамырлары аурулары мен инсульт қаупін шамамен 21%-ға азайтады. Зерттеулер сондай-ақ статиндердің атерома прогрессиясын тежейтінін анықтады. Нәтижесінде, жүрек-қан тамырлары ауруының тарихы бар адамдар холестерин деңгейіне қарамастан (жалпы холестерин 5,0 ммоль/л-ден төмен [193 мг/дл]) статиндерден пайда көре алады, ал жүрек-қан тамырлары ауруы жоқ еркектерде жоғары холестерин деңгейін төмендетудің пайдасы бар («біріншілік профилактика»). Әйелдерде біріншілік профилактика бастапқыда еркектердегі зерттеулердің нәтижелерін кеңейту арқылы ғана жүзеге асырылды, өйткені 2007 жылға дейін жүргізілген ірі статиндер зерттеулерінің ешқайсысы әйелдерде жалпы өлім-жітімнің немесе жүрек-қан тамырлары ауруларының айтарлықтай төмендеуін көрсетпеді. Мета-талдаулар жыныстық ерекшеліксіз, барлық себептерге байланысты және жүрек-қан тамырлары ауруынан болатын өлім-жітімнің айтарлықтай төмендеуін көрсетті. +Жүрек аурулары үшін тәуекел деңгейі Түсіндірме мг/дл ммоль/л < 200 < 5,2 Қажетті деңгей (төменгі тәуекел) 200–240 5,2–6,2 Шекаралық жоғары тәуекел > 240 > 6,2 Жоғары тәуекел Ұлттық холестерин білім беру бағдарламасының 1987 жылғы есебі, ересектерді емдеу тобы жалпы қан холестерин деңгейі: < 200 мг/дл қалыпты қан холестерині, 200–239 мг/дл шекаралық жоғары, > 240 мг/дл жоғары холестерин болуы керек деп ұсынады. Американдық жүрек қауымдастығы қандағы холестериннің жалпы (толық) деңгейі және жүрек ауруларының қаупі туралы ұқсас нұсқаулар жинағын ұсынады: Адамдар үшін жалпы холестериннің орташа әлемдік орташа мөлшері ерлер мен әйелдер үшін шамамен 4,6 ммоль/л (178 мг/дл) болды, 1980 жылдан 2018 жылға дейін шамамен 40 жыл бойы, кейбір аймақтық өзгерістермен және Батыс елдеріндегі жалпы холестериннің төмендеуімен. Қазіргі кездегі тестілеу әдістері ТТҚБ («жаман») және ЖЖҚБ («жақсы») холестеринін жеке анықталуына мүмкіндік береді, бұл холестерин талдауын күрделендіреді. Қажетті ТТҚБ деңгейі 100 мг/дл-дан (2,6 ммоль/л) кем болуы тиіс. Жалпы холестерин ЖЖҚБ, ТТҚБ және ТЖҚБ қосындысы ретінде анықталады. Әдетте, тек жалпы, ЖЖҚБ және триглицеридтер өлшенді. Құн тұрғысынан ТЖҚБ триглицеридтердің бес бөлігі ретінде есептеледі және ТТҚБ Фридевальд формуласы (немесе оның түрі) бойынша есептеледі: есептелген ТТҚБ = [жалпы холестерин] – [жалпы ЖЖҚБ] – [есептелген ТЖҚБ]. Триглицеридтер 400 мг/дл-ден жоғары болғанда тікелей ТТҚБ өлшемдері қолданылады. Триглицеридтер 400 мг/дл-ден жоғары болғанда есептелген ТЖҚБ және ТТҚБ қателіктері артады. Фрамингем жүрек зерттеуінде жалпы холестерин деңгейінің әр 10 мг/дл (0,6 ммоль/л) артуы 30 жылдық жалпы өлім-жітімді 5%-ға және ЖЖА өлім-жітімді 9%-ға арттырды. 50 жастан асқан адамдарда жалпы өлім-жітім 11%-ға, ал жүрек-қан тамырлары ауруларынан болатын өлім-жітім 14%-ға артты, ал жалпы холестерин деңгейі 1 мг/дл (0,06 ммоль/л) төмендегенде. Зерттеушілер бұл құбылысты аурудың өлім қаупін арттыруымен, сондай-ақ салмақ жоғалту және тамақ ішуге қабілетсіздік сияқты көптеген факторларды өзгертуімен байланыстырды, бұл қандағы холестерин деңгейін төмендетеді. Бұл әсер барлық жастағы еркектерде және 50 жастан асқан әйелдерде де Ворарльберг денсаулықты сақтау және ілгерілету бағдарламасында көрсетілді. Бұл топтар өте төмен жалпы холестерин деңгейімен (186 мг/дл [10,3 ммоль/л] және одан төмен) қатерлі ісікке, бауыр ауруларына және психикалық ауруларға шалдығуға көбірек бейім. Бұл нәтиже төмен холестерин әсері жасы үлкен адамдар тобындағы бағалауға қайшы келеді, бұл жасқа байланысты әлсіздіктің белгісі.

According to the lipid hypothesis, elevated levels of cholesterol in the blood lead to atherosclerosis which may increase the risk of heart attack, stroke, and peripheral artery disease. Since higher blood LDL – especially higher LDL concentrations and smaller LDL particle size – contributes to this process more than the cholesterol content of the HDL particles, LDL particles are often termed "bad cholesterol". High concentrations of functional HDL, which can remove cholesterol from cells and atheromas, offer protection and are commonly referred to as "good cholesterol". These balances are mostly genetically determined, but can be changed by body composition, medications, diet, and other factors. A 2007 study demonstrated that blood total cholesterol levels have an exponential effect on cardiovascular and total mortality, with the association more pronounced in younger subjects. Because cardiovascular disease is relatively rare in the younger population, the impact of high cholesterol on health is larger in older people. Elevated levels of the lipoprotein fractions, LDL, IDL and VLDL, rather than the total cholesterol level, correlate with the extent and progress of atherosclerosis. Conversely, the total cholesterol can be within normal limits, yet be made up primarily of small LDL and small HDL particles, under which conditions atheroma growth rates are high. A post hoc analysis of the IDEAL and the EPIC prospective studies found an association between high levels of HDL cholesterol (adjusted for apolipoprotein A I and apolipoprotein B) and increased risk of cardiovascular disease, casting doubt on the cardioprotective role of "good cholesterol". About one in 250 individuals can have a genetic mutation for the LDL cholesterol receptor that causes them to have familial hypercholesterolemia. Inherited high cholesterol can also include genetic mutations in the PCSK9 gene and the gene for apolipoprotein B.

Elevated cholesterol levels are treatable by a diet that reduces or eliminates saturated fat, trans fats, and high cholesterol foods, There are several international guidelines on the treatment of hypercholesterolemia. Human trials using HMG CoA reductase inhibitors, known as statins, have repeatedly confirmed that changing lipoprotein transport patterns from unhealthy to healthier patterns significantly lowers cardiovascular disease event rates, even for people with cholesterol values currently considered low for adults. Studies have shown that reducing LDL cholesterol levels by about 38.7 mg/dL with the use of statins can reduce cardiovascular disease and stroke risk by about 21%. Studies have also found that statins reduce atheroma progression. As a result, people with a history of cardiovascular disease may derive benefit from statins irrespective of their cholesterol levels (total cholesterol below 5.0 mmol/L [193 mg/dL]), and in men without cardiovascular disease, there is benefit from lowering abnormally high cholesterol levels ("primary prevention"). Primary prevention in women was originally practiced only by extension of the findings in studies on men, since, in women, none of the large statin trials conducted prior to 2007 demonstrated a significant reduction in overall mortality or in cardiovascular endpoints. Meta analyses have demonstrated significant reductions in all cause and cardiovascular mortality, without significant heterogeneity by sex. +Risk for heart disease Level Interpretation mg/dL mmol/L < 200 < 5.2 Desirable level(lower risk) 200–240 5.2–6.2 Borderline high risk > 240 > 6.2 High risk

The 1987 report of National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panels suggests the total blood cholesterol level should be: < 200 mg/dL normal blood cholesterol, 200–239 mg/dL borderline high, > 240 mg/dL high cholesterol. The American Heart Association provides a similar set of guidelines for total (fasting) blood cholesterol levels and risk for heart disease: The average global mean total Cholesterol for humans has remained at about 4.6 mmol/L (178 mg/dL) for men and women, both crude and age standardized, for nearly 40 years from 1980 to 2018, with some regional variations and reduction of total Cholesterol in Western nations. More current testing methods determine LDL ("bad") and HDL ("good") cholesterol separately, allowing cholesterol analysis to be more nuanced. The desirable LDL level is considered to be less than 100 mg/dL (2.6 mmol/L). Total cholesterol is defined as the sum of HDL, LDL, and VLDL. Usually, only the total, HDL, and triglycerides are measured. For cost reasons, the VLDL is usually estimated as one fifth of the triglycerides and the LDL is estimated using the Friedewald formula (or a variant): estimated LDL = [total cholesterol] − [total HDL] − [estimated VLDL]. Direct LDL measures are used when triglycerides exceed 400 mg/dL. The estimated VLDL and LDL have more error when triglycerides are above 400 mg/dL. In the Framingham Heart Study, each 10 mg/dL (0.6 mmol/L) increase in total cholesterol levels increased 30 year overall mortality by 5% and CVD mortality by 9%. While subjects over the age of 50 had an 11% increase in overall mortality, and a 14% increase in cardiovascular disease mortality per 1 mg/dL (0.06 mmol/L) year drop in total cholesterol levels. The researchers attributed this phenomenon to a different correlation, whereby the disease itself increases risk of death, as well as changes a myriad of factors, such as weight loss and the inability to eat, which lower serum cholesterol. This effect was also shown in men of all ages and women over 50 in the Vorarlberg Health Monitoring and Promotion Programme. These groups were more likely to die of cancer, liver diseases, and mental diseases with very low total cholesterol, of 186 mg/dL (10.3 mmol/L) and lower. This result indicates the low cholesterol effect occurs even among younger respondents, contradicting the previous assessment among cohorts of older people that this is a marker for frailty occurring with age.

Гипохолестеринемия

Холестериннің қалыптан тыс төмен деңгейі гипохолестеролемия деп аталады. Осы жағдайдың себептерін зерттеу салыстырмалы түрде шектеулі, бірақ кейбір зерттеулер оның депрессия, қатерлі ісік және мидың қан кетуімен байланысты екенін көрсетеді. Көбінесе, холестериннің төмен деңгейі – негізгі аурудың салдары, себебі емес.

Сынау

Америкалық жүрек қауымдастығы 20 және одан үлкен жастағы адамдарға холестеринді 4–6 жылда бір рет тексеруді ұсынады. 2013 жылы жарияланған Америкалық жүрек қауымдастығының басқа нұсқаулары статин қабылдайтын адамдардың холестеринін алғашқы дозадан кейін 4–12 аптадан соң, содан кейін әр 3–12 ай сайын тексерілуі керектігін көрсетеді. 45–65 жас аралығындағы ерлер мен 55–65 жас аралығындағы әйелдер үшін холестерин деңгейі 1–2 жылда бір рет тексерілуі керек, ал 65 жастан асқан адамдар үшін жыл сайын тексеру қажет. және тек біреуі ғана табиғи түрде өндіріледі (табиғи холестерин).