АТҚ тәуелді хроматин қайта құру кешендерінің SWI/SNF субүйірлемесі
SWI/SNF
SWI/SNF комплексі – эукариоттардағы ДНК құрылымын өзгертуге жауапты АТФ-тәуелді хроматин қайта құрушы кешен. Жаңа буын молекулалық биология зерттеулері.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
АТФ-ға тәуелді хроматин қайта құрылымдау кешендерінің кіші туысы
Subfamily of ATP dependent chromatin remodeling complexes
Молекулалық биологияда SWI/SNF (SWItch/Sucrose Non Fermentable) – эукариоттарда кездесетін АТФ-ға тәуелді хроматин қайта құрылымдау кешендерінің кіші туысы. Басқаша айтқанда, бұл ДНК-ның қапталуын өзгертетін ақуыздар тобы. Бұл кешен SWI және SNF гендерінің (, /, , , ) өнімдерінен, сондай-ақ басқа полипептидтерден тұрады. Ол ДНК-ны стимуляциялайтын АТФ-аза активтілігіне ие, бұл АТФ-қа тәуелді түрде қайта құрылған нуклеосомалардағы гистон-ДНК өзара әрекеттесуін тұрақсыздандыра алады, бірақ осы құрылымдық өзгерістердің нақты мәні әлі белгісіз. SWI/SNF кіші туысы нуклеосомаларды маңызды түрде қайта орналастыруды қамтамасыз етеді, бұл шығару және/немесе жылжу түрінде көрінеді. Нуклеосомалардың қозғалысы хроматинге оңай қол жеткізуді қамтамасыз етеді, бұл белгілі бір транскрипция факторларының байланысуына және гендерді белсендіруге немесе басуға мүмкіндік береді. Drosophila-да SWI/SNF-тің "Брахма байланысқан ақуыз" немесе BAP және "Полибромо байланысқан BAP" деп аталатын аналогтары да бар.
In molecular biology, SWI/SNF (SWItch/Sucrose Non Fermentable), is a subfamily of ATP dependent chromatin remodeling complexes, which is found in eukaryotes. In other words, it is a group of proteins that associate to remodel the way DNA is packaged. This complex is composed of several proteins – products of the SWI and SNF genes (, /, , , ), as well as other polypeptides. It possesses a DNA stimulated ATPase activity that can destabilize histone DNA interactions in reconstituted nucleosomes in an ATP dependent manner, though the exact nature of this structural change is unknown. The SWI/SNF subfamily provides crucial nucleosome rearrangement, which is seen as ejection and/or sliding. The movement of nucleosomes provides easier access to the chromatin, enabling binding of specific transcription factors, and allowing genes to be activated or repressed. There are also Drosophila analogs of SWI/SNF, known as "Brahma Associated Protein", or BAP and "Polybromo associated BAP", also known as PBAP.
Әрекет ету механизмі
SWI/SNF кешенінің (ашытқыда) ДНҚ бойымен нуклеосомалардың орналасуын өзгерте алатыны анықталды. Бұл өзгерістер үш түрлі жолмен жіктеледі: нуклеосомалардың сығу арқылы жылжуы, нуклеосомаларды толығымен шығару және нуклеосоманың белгілі бір компоненттерін ғана шығару. Бірінші модель бойынша, нуклеосомалық ДНҚ-ның ішіндегі бұрылыс ақауларының бір бағытта таралуы, нуклеосомаға кіретін жерден басталатын ДНК-ның октамер бетінде спираль тәрізді таралуына әкеледі. Екіншісі "бұлж" немесе "циклді қайтадан ұстау" механизмі деп аталады, ол нуклеосома шетінде ДНҚ-ның ыдырауымен және нуклеосома ішінде ДНҚ-ның қайтадан бірігуімен байланысты, нәтижесінде октамер бетінде ДНҚ бұлжасы пайда болады. ДНҚ циклы гистон октамерінің бетінде толқын тәрізді таралып, гистон-ДНҚ байланыстарының жалпы саны өзгермей, ДНҚ-ның қайта орналасуына себеп болады. Жақында жасалған зерттеу бұрылыс таралу механизміне қарсы мықты дәлелдер келтірді және циклді қайтадан ұстау моделін одан әрі нығайтты.
It has been found that the SWI/SNF complex (in yeast) is capable of altering the position of nucleosomes along DNA. These alterations are classified in three different ways, and they are seen as the processes of sliding nucleosomes, ejecting nucleosomes, and ejecting only certain components of the nucleosome. The first model contends that a unidirectional diffusion of a twist defect within the nucleosomal DNA results in a corkscrew like propagation of DNA over the octamer surface that initiates at the DNA entry site of the nucleosome. The other is known as the "bulge" or "loop recapture" mechanism and it involves the dissociation of DNA at the edge of the nucleosome with re association of DNA inside the nucleosome, forming a DNA bulge on the octamer surface. The DNA loop would then propagate across the surface of the histone octamer in a wave like manner, resulting in the re positioning of DNA without changes in the total number of histone DNA contacts. A recent study has provided strong evidence against the twist diffusion mechanism and has further strengthened the loop recapture model.
Ағзаның ісікті басушы ретінде рөлі
Сүтқоректілердің SWI/SNF (mSWI/SNF) кешені көптеген адамдардың қатерлі ісіктерінде ісікке қарсы қызмет етеді. Алғашқы зерттеулер SWI/SNF құрамдас бөліктерінің қатерлі жасуша желілерінде жиі жоқ екенін көрсетті. SWI/SNF алғаш рет 1998 жылы балаларда сирек кездесетін қатерлі ісік – рабдоидтық ісіктерде ісікке қарсы бейімделуші ретінде анықталды. SWI/SNF-тің ісікке қарсы қызмет етуінің басқа мысалдары BAF47 гетерозиготалық жойылуы немесе BAF47 өзгерісінен туындайды. Бұл жағдайлардың нәтижесінде созылмалы және жедел КМЛ, ал сирек жағдайларда Ходжкин лимфомасы пайда болады. BAF47, SMARCB1 ретінде де белгілі, ісікке қарсы бейімделуші ретінде әрекет ететінін дәлелдеу үшін, BAF47-нің толық жойылуы арқылы егешқұйрықтарда рабдоидтық ісіктердің пайда болуына әкелетін тәжірибелер жүргізілді. ДНҚ тізбектеу құны төмендеген кезде, көптеген ісіктер 2010 жылға қарай алғаш рет тізбектелді. Осы зерттеулердің бірнешеуі SWI/SNF-тің түрлі қатерлі ісіктерде ісікке қарсы бейімделуші екенін көрсетті. Бірнеше зерттеулер сүтқоректілер кешенінің құрамдас бөліктерін, соның ішінде ARID1A, PBRM1, SMARCA4 және ARID2 анықтады. Көптеген тізбектеу зерттеулерінің мета-талдауы SWI/SNF-тің адамдардың шамамен 20% қатерлі ісігінде мутацияланғанын көрсетті.
The mammalian SWI/SNF (mSWI/SNF) complex functions as a tumor suppressor in many human malignant cancers. Early studies identified that SWI/SNF subunits were frequently absent in cancer cell lines. SWI/SNF was first identified in 1998 as a tumor suppressor in rhabdoid tumors, a rare pediatric malignant cancer. Other instances of SWI/SNF acting as a tumor suppressor comes from the heterozygous deletion of BAF47 or alteration of BAF47. These instances result in cases of chronic and acute CML and in rarer cases, Hodgkin's lymphoma, respectively. To prove that BAF47, also known as SMARCB1, acts as a tumor suppressor, experiments resulting in the formation of rhabdoid tumors in mice were conducted via total knockout of BAF47. As DNA sequencing costs diminished, many tumors were sequenced for the first time around 2010. Several of these studies revealed SWI/SNF to be a tumor suppressor in a number of diverse malignancies. Several studies revealed that subunits of the mammalian complex, including ARID1A, PBRM1, SMARCA4, and ARID2, Further analysis concluded that total loss of both subunits was present in about 10% of tumor cell lines after 100 cell lines were looked at. A meta analysis of many sequencing studies demonstrated SWI/SNF to be mutated in approximately 20% of human malignancies.
Ракқа тәуелділік рөлі
Сүтқоректілердің SWI/SNF кешенінің функциясы тіндік ерекшеліктеріне ие, және жоғарыда сипатталған ісікке қарсы басушы рөлінен өзге, SWI/SNF кешендері бірнеше түрлі қатерлі ісік жағдайында тәуелділік ретінде де әрекет етеді, оның ішінде жіті миелоидты лейкемия, простата қатерлі ісігі, нейробластома және синовиялық саркома. SWI/SNF кешендері SWI/SNF белсенділігіне тәуелді ісіктерді емдеу үшін потенциалды түрде қолданылатын дәрілік мақсаттар ретінде қарастырылғандықтан, фармацевтикалық индустрия мен академиялық ортада бірнеше бағдарламалар жұмыс істеп жатыр. Бұл сала қарқынды дамып келеді және осы кешендерге бағытталған дәрілерді әзірлеу жұмысы жалғасуда.
The function of the mammalian SWI/SNF complex is highly tissue specific, and in addition to its role as a tumor suppressor described above, SWI/SNF complexes also act as dependencies in several different cancer contexts, including acute myeloid leukemia, prostate cancer, neuroblastoma, and synovial sarcoma. Because SWI/SNF complexes are viewed as potentially viable drug targets for treating tumors that depend of SWI/SNF activity, several programs in the pharmaceutical industry and in academic settings This area is rapidly evolving and the development of drugs targeting these complexes is ongoing.
SWI/SNF кешенінің құрылымы
SWI/SNF және RSC (SWI/SNF B) электронды микроскопиялық зерттеулерінде ірі, лобтарлы 1.1 – 1.3 MDa құрылымдары анықталды. Бұл құрылымдар RecA-ға ұқсас келіп, АТФаза доменінің сақталған бөлігінің екі жағын жабады. Доменде актинге байланысуға қабілетті және N-терминальды орналасқан жеке HSA домені де бар. Бром домені ацетилделген лизиндерді тануға және байланыстыруға жауапты. Сүтқоректілердің АТФазасы SMARCA4 моделі де ұқсас ерекшеліктерді көрсетеді.
Electron microscopy studies of SWI/SNF and RSC (SWI/SNF B) reveal large, lobed 1.1 1.3 MDa structures. These structures resemble RecA and cover both sides of a conserved section of the ATPase domain. The domain also contains a separate domain, HSA, that is capable of binding actin, and resides on the N terminus. The bromo domain present is responsible for recognizing and binding lysines that have been acetylated. A model of the mammalian ATPase SMARCA4 shows similar features,
SWIB/MDM2 ақуыздық домені
SWIB/MDM2 белок домені SWI/SNF B кешені/MDM2-нің қысқартылған атауы болып табылады. Бұл белок домені SWI/SNF B кешенінде де, p53 ісікке қарсы генинің теріс регуляторы MDM2-де де кездеседі. MDM2 SWIB кешенімен гомолог екені көрсетілген.
The protein domain, SWIB/MDM2, short for SWI/SNF complex B/MDM2 is an important domain. This protein domain has been found in both SWI/SNF complex B and in the negative regulator of the p53 tumor suppressor MDM2. It has been shown that MDM2 is homologous to the SWIB complex.
Функция
SWIB ақуыз доменінің басты қызметі гендік экспрессияға көмектесу болып табылады. Ашытқыда бұл ақуыз домені белгілі бір гендерді, атап айтқанда BADH2, GAL1, GAL4 және SUC2 гендерін экспрессиялайды. Ол транскрипцияны арттыру арқылы жұмыс істейді. Онда АТФ-азалық белсенділік бар, яғни ол АТФ-ты – энергияның негізгі бірлігін – ыдыратады. Бұл ДНК мен гистондар арасындағы байланысты әлсіретеді. Осы әлсіреу хроматин құрылымын бұзып, транскрипцияға байланысатын аймақтарды ашады. Содан кейін транскрипция факторлары осы аймаққа байланысып, транскрипцияның жоғарылауына себеп болады. SWI/SNF туысқан ақуыздар отбасындағы көптеген өзара әрекеттесулерінен өзге, SNF5 және BAF155 сияқты кейбір суббірліктер c MYC және AP 1 кешенінің FOS және JUN отбасы ақуыздары сияқты транскрипция факторларымен де өзара әрекеттесе алады.
The primary function of the SWIB protein domain is to aid gene expression. In yeast, this protein domain expresses certain genes, in particular BADH2, GAL1, GAL4, and SUC2. It works by increasing transcription. It has ATPase activity, meaning it breaks down ATP, the basic unit of energy currency. This destabilizes the interaction between DNA and histones. The destabilization that occurs disrupts chromatin and opens up the transcription binding domains. Transcription factors can then bind to this site, leading to an increase in transcription. In addition to their many interactions within the family of SWI/SNF related proteins, some subunits such as SNF5 and BAF155 are capable of interacting with transcription factors, such as c MYC and the FOS and JUN family proteins of the AP 1 complex.
Құрылымы
Бұл белок доменінің құрамында бір қысқа альфа спираль бар екені мәлім.
This protein domain is known to contain one short alpha helix.
Тарих
SWI/SNF кешені алғаш рет Saccharomyces cerevisiae ашытқысында табылды. Ол бастапқыда ашытқының жұптасу түрлерін ауыстыру (SWI) және сахарозаны ыдыратпау (SNF) жолдарына әсер ететін мутацияларды іздеу арқылы аталған.
The SWI/SNF complex was first discovered in the yeast, Saccharomyces cerevisiae. It was named after initially screening for mutations that would affect the pathways for both yeast mating types switching (SWI) and sucrose non fermenting (SNF).