Введение

Подсемейство ATP-зависимых хроматиноремоделирующих комплексов

В молекулярной биологии SWI/SNF (SWItch/Sucrose Non Fermentable) – это подсемейство ATP-зависимых хроматиноремоделирующих комплексов, обнаруженное у эукариот. Иными словами, это группа белков, которые ассоциируют друг с другом для изменения упаковки ДНК. Этот комплекс состоит из нескольких белков – продуктов генов SWI и SNF (, /, , , ), а также других полипептидов. Он обладает ДНК-стимулируемой АТФазной активностью, способной дестабилизировать взаимодействия ДНК с гистонами в реконструированных нуклеосомах ATP-зависимым образом, хотя точный механизм этого структурного изменения неизвестен. Подсемейство SWI/SNF обеспечивает ключевую перестройку нуклеосом, проявляющуюся в их вытеснении и/или смещении. Перемещение нуклеосом облегчает доступ к хроматину, позволяя связываться специфическим факторам транскрипции и активировать или подавлять гены. У дрозофилы также существуют аналоги SWI/SNF, известные как "Белок, ассоциированный с Брамой" (Brahma Associated Protein), или BAP, и "BAP, ассоциированный с полибромо", также известный как PBAP.

Механизм действия

Было обнаружено, что комплекс SWI/SNF (у дрожжей) способен изменять положение нуклеосом вдоль ДНК. Эти изменения классифицируются тремя различными способами и рассматриваются как процессы скольжения нуклеосом, вытеснения нуклеосом и вытеснения лишь отдельных компонентов нуклеосомы. Первая модель предполагает, что однонаправленная диффузия дефекта спирали внутри нуклеосомной ДНК приводит к распространению ДНК по поверхности октамера, начинающемуся в точке входа ДНК в нуклеосому, подобно распространению штопора. Другой механизм известен как механизм "выпуклости" или "захвата петли" и включает диссоциацию ДНК на краю нуклеосомы с последующей реассоциацией ДНК внутри нуклеосомы, формируя выпячивание ДНК на поверхности октамера. Затем петля ДНК распространяется по поверхности гистонового октамера волнообразно, приводя к перепозиционированию ДНК без изменения общего числа контактов ДНК с гистонами. Недавнее исследование предоставило веские доказательства против механизма диффузии спирали и дополнительно подтвердило модель захвата петли.

Роль в качестве туморосупрессора

Комплекс SWI/SNF (mSWI/SNF) млекопитающих функционирует как туморосупрессор при многих злокачественных новообразованиях человека. Ранние исследования показали, что подединицы SWI/SNF часто отсутствуют в раковых клеточных линиях. SWI/SNF был впервые идентифицирован в 1998 году как туморосупрессор при рабдоидных опухолях – редком злокачественном новообразовании у детей. Другие примеры действия SWI/SNF как туморосупрессора связаны с гетерозиготным удалением BAF47 или изменением BAF47. Эти случаи приводят к развитию хронической и острой миелоидной лейкемии, а в более редких случаях – к лимфоме Ходжкина. Для подтверждения того, что BAF47, также известный как SMARCB1, является туморосупрессором, были проведены эксперименты, в результате которых у мышей формировались рабдоидные опухоли посредством полного нокаута BAF47. С удешевлением секвенирования ДНК многие опухоли были секвенированы впервые около 2010 года. Несколько из этих исследований выявили SWI/SNF как туморосупрессор при различных злокачественных новообразованиях. В ряде исследований было показано, что подединицы комплекса млекопитающих, включая ARID1A, PBRM1, SMARCA4 и ARID2, полностью теряются примерно в 10% опухолевых клеточных линий после анализа 100 клеточных линий. Мета-анализ множества исследований секвенирования продемонстрировал, что SWI/SNF мутирует примерно в 20% злокачественных новообразований человека.

Роль в качестве зависимости от рака

Функция комплекса SWI/SNF у млекопитающих высокоспецифична для тканей, и помимо его роли в качестве опухолевого супрессора, описанной выше, комплексы SWI/SNF также выступают в качестве зависимостей в различных онкологических контекстах, включая острый миелоидный лейкоз, рак предстательной железы, нейробластому и синовиальную саркому. Поскольку комплексы SWI/SNF рассматриваются как потенциально эффективные мишени для разработки лекарств для лечения опухолей, зависимых от активности SWI/SNF, несколько программ реализуются в фармацевтической промышленности и академических учреждениях. Эта область стремительно развивается, и разработка препаратов, нацеленных на эти комплексы, продолжается.

Структура комплекса SWI/SNF

Исследования с помощью электронной микроскопии комплексов SWI/SNF и RSC (SWI/SNF B) выявили крупные, лопастные структуры размером 1,1–1,3 МДа. Эти структуры напоминают RecA и охватывают обе стороны консервативного участка АТФазного домена. Этот домен также содержит отдельный домен HSA, способный связывать актин и расположенный на N-конце. Присутствующий бромдомен отвечает за распознавание и связывание ацетилированных лизинов. Модель АТФазы SMARCA4 млекопитающих демонстрирует сходные характеристики.

Домен белка SWIB/MDM2

Важным доменом является белковый домен SWIB/MDM2, сокращение от SWI/SNF-комплекса B/MDM2. Этот белковый домен обнаружен как в SWI/SNF-комплексе B, так и в отрицательном регуляторе опухолевого супрессора p53 – MDM2. Показано, что MDM2 гомологичен комплексу SWIB.

Функция

Основная функция домена белка SWIB – способствовать экспрессии генов. У дрожжей этот белковый домен обеспечивает экспрессию определенных генов, в частности BADH2, GAL1, GAL4 и SUC2. Он действует, увеличивая транскрипцию. Он обладает АТФазной активностью, то есть расщепляет АТФ – основную единицу энергетической валюты. Это дестабилизирует взаимодействие между ДНК и гистонами. Возникающая дестабилизация нарушает структуру хроматина и открывает доступ к доменам связывания транскрипции. Факторы транскрипции затем могут связываться с этими участками, что приводит к увеличению транскрипции. Помимо многочисленных взаимодействий внутри семейства белков, связанных с SWI/SNF, некоторые субъединицы, такие как SNF5 и BAF155, способны взаимодействовать с факторами транскрипции, такими как c-MYC и белками семейств FOS и JUN комплекса AP-1.

Структура

Известно, что этот белковый домен содержит одну короткую альфа-спираль.

История

Комплекс SWI/SNF был впервые обнаружен в дрожжах *Saccharomyces cerevisiae*. Он получил свое название благодаря первоначальному скринингу мутаций, влияющих на пути переключения типов спаривания (SWI) и метаболизма сахарозы (SNF) у дрожжей.