Стеттер реакциясы: көміртекті-көміртекті байланыс құрудың әдісі
Stetter reaction
Стеттер реакциясы – органикалық химияда көміртекті-көміртекті байланыстарды құруға арналған 1,4 қосылу реакциясы. Альдегидтер мен Майкл қабылдағыштарын қолданады.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Көміртекті-көміртекті байланыстарды қалыптастыру үшін қолданылатын қосылу реакциясы
Addition reaction used to form C–C bonds
Стеттер реакциясы – органикалық химияда нуклеофильді катализаторды пайдалана отырып, 1,4-қосылу реакциясы арқылы көміртекті-көміртекті байланыстарды қалыптастыруға қолданылатын реакция. 1,2-қосылу реакциясы, бензоин конденсациясы 1830 жылдардан бері белгілі болғанмен, Стеттер реакциясы 1973 жылға дейін доктор Герман Стеттермен хабарланбаған. Реакция синтетикалық тұрғыдан пайдалы 1,4-дикарбонил қосылыстарын және альдегидтер мен Майкл акцепторларынан туындайтын туындыларды береді. Клейзен конденсациясы арқылы оңай қол жеткізілетін 1,3-дикарбонилдерден немесе Майкл реакциясын пайдалана отырып, әдетте жасалатын 1,5-дикарбонилдерден айырмашылығы, 1,4-дикарбонилдерді синтездеу қиын, бірақ бірнеше органикалық трансформациялар үшін құнды бастапқы материалдар болып табылады, соның ішінде фурандар мен пирролдардың Паал-Кнор синтезі. Стеттер реакциясы үшін дәстүрлі түрде қолданылатын катализаторлар – тиазолий тұздары және цианид аниондары, бірақ асимметриялық Стеттер реакциясына қатысты соңғы жұмыстар триазолий тұздарының тиімді екенін көрсетті. Стеттер реакциясы – бұл полюстік инверсия химиясының мысалы, себебі альдегидке катализатор қосылуымен альдегидтің ішкі полюстігі кері айналады, нәтижесінде көміртек орталығы электрофильді емес, нуклеофильді болады.
The Stetter reaction is a reaction used in organic chemistry to form carbon carbon bonds through a 1,4 addition reaction utilizing a nucleophilic catalyst. While the related 1,2 addition reaction, the benzoin condensation, was known since the 1830s, the Stetter reaction was not reported until 1973 by Dr. Hermann Stetter. The reaction provides synthetically useful 1,4 dicarbonyl compounds and related derivatives from aldehydes and Michael acceptors. Unlike 1,3 dicarbonyls, which are easily accessed through the Claisen condensation, or 1,5 dicarbonyls, which are commonly made using a Michael reaction, 1,4 dicarbonyls are challenging substrates to synthesize, yet are valuable starting materials for several organic transformations, including the Paal–Knorr synthesis of furans and pyrroles. Traditionally utilized catalysts for the Stetter reaction are thiazolium salts and cyanide anion, but more recent work toward the asymmetric Stetter reaction has found triazolium salts to be effective. The Stetter reaction is an example of umpolung chemistry, as the inherent polarity of the aldehyde is reversed by the addition of the catalyst to the aldehyde, rendering the carbon center nucleophilic rather than electrophilic.
Механизм
Стеттер реакциясы – бұл үлгілі үлгерту химиясы, онда альдегид реакция жағдайында электрофилден нуклеофилге айналады. Бұл цианид (CN−) немесе тиазолий тұзы сияқты катализаторлардың әрекеті арқылы іске асырылады. "Нуклеофилді альдегид" синтезі – цианогидрин түрінде немесе тиазолий илігімен тұрақтандырылғаннан кейін – реакция екі бағытта жүруі мүмкін. Жылдам бағыт – альдегидтің тағы бір молекуласымен өзінен-өзі конденсацияланып, бензоин өнімдерін беру. Дегенмен, бензоин конденсациясы толығымен қайтымды, сондықтан ол Стеттер реакциясында өнімнің түзілуіне кедергі келтірмейді. Шындығында, бензоиндерді альдегидтердің орнына субстрат ретінде пайдалануға болады, осылайша бірдей Стеттер түрлендіруін жүзеге асыруға болады, себебі бензоиндер реакция жағдайында альдегид прекурсорларына қайта айналуы мүмкін. Ішмолекулалық асимметриялық Стеттер реакциялары α,β қанықпаған эфир, кетон, тиоэстер, малонат, нитрил немесе Вайнреб амидімен байланысқан ароматикалық, гетероароматикалық және алифатты альдегидтерді пайдалана алады. α,β қанықпаған нитро және альдегидтердің Михаэль акцепторлары ретінде жарамсыз екендігі және мұндай реакцияларда энантиомерлік артықшылықтың айтарлықтай төмендегені көрсетілген. Бұған қоса, бұл субстраттар өте белсенді болып келеді, себебі молекулааралық асимметриялық Стеттер реакциясы әлі де дамудың бастапқы кезеңдерінде.
As the Stetter reaction is an example of umpolung chemistry, the aldehyde is converted from an electrophile to a nucleophile under the reaction conditions. This is accomplished by activation from some catalyst either cyanide (CN−) or thiazolium salt. Once the "nucleophilic aldehyde" synthon is formed, whether as a cyanohydrin or stabilized by a thiazolium ylide, the reaction can proceed down two pathways. The faster pathway is self condensation with another molecule of aldehyde to give benzoin products. However, benzoin condensation is completely reversible, and therefore does not interfere with product formation in the Stetter reaction. In fact, benzoins can be used instead of aldehydes as substrates to achieve the same overall Stetter transformation, because benzoins can be restored to their aldehyde precursors under the reaction conditions. Intramolecular asymmetric Stetter reactions can utilize aromatic, heteroaromatic and aliphatic aldehydes with a tethered α,β unsaturated ester, ketone, thioester, malonate, nitrile or Weinreb amide. It has been shown that α,β unsaturated nitros and aldehydes are not suitable Michael acceptors and have markedly decreased enantiomeric excess in such reactions. In addition, these substrates tend to be rather activated, as the intermolecular asymmetric Stetter reaction is still in the early stages of development.
Вариациялар
1973 жылы ашылғаннан бері Стеттер реакциясының бірнеше түрлері әзірленді. 2001 жылы Мурри және авторлар тобы ароматты альдегидтердің ацилимин туындыларымен реакциясын, нәтижесінде α-амидокетон өнімдерін алды. Ацилимин қабылдағыштары α-тозиламид субстраттарынан in situ түзілді, олар базаның қатысуымен элиминацияға ұшырады. Жақсыдан өте жақсыға дейін өнімділік (75-90%) байқалды. Механизмдік зерттеулер сәйкес бензоиндердің дәстүрлі Стеттер реакцияларына қарамастан, тиісті субстраттар емес екенін көрсетті. Сол сияқты, 2011 жылы Бортолини және әріптестері ацил анионын жасау үшін α-дикетонды қолдануды көрсетті. Олардың әзірлеген жағдайларында 2,3-бутадиенон тиазолий катализаторына қосылғаннан кейін ыдырайды, этил ацетатын бөліп шығарып, Стеттер реакциясының жүруі үшін қажетті Бреслоу аралық затын жасайды. Бұдан бөлек, олар циклдік α-дикетонды қолданып, байланған этил эфирі бар Стеттер өнімін жасаудың атомдық экономикасы мен тиімділігін көрсетті. Реакция ациклді нұсқасымен бірдей механизм арқылы жүреді, бірақ этанолдың шабуылынан пайда болған эфир өнімге байланған күйде қалады. Дегенмен, жағдайлар тек этил эфирлерін жасауға мүмкіндік береді, себебі еріткіш ретінде этанол қажет. Этанолды терт-бутанолмен алмастыру ешқандай өнімге әкелмеді. Авторлар бұл екі спиртті еріткіштердің қышқылдығындағы айырмашылыққа байланысты деп болжайды. 2004 жылы Шейдт және әріптестері ацил силанды Стеттер реакциясындағы тиімді субстрат ретінде енгізді, бұл өзгерісті олар "сила-Стеттер реакциясы" деп атады. Олардың реакциялық жағдайларында тиазолий катализаторы [1,2]-Брук қайта құрылымдалуын тудырады, содан кейін изопропанол қоспасымен десилилдеу жүреді, нәтижесінде дәстүрлі Стеттер реакциясының кең таралған Бреслоу аралық заты пайда болады. Десилилдеу кезеңі қажет екені анықталды және реакция спирттік қоспасыз жүрмейді. Ацил силан сәйкес альдегидтерге қарағанда аз электрофильді, бұл Стеттер реакциясында жиі кездесетін бензоин типті қосалқы өнімдердің пайда болуын болдырмайды.
Several variations of the Stetter reaction have been developed since its discovery in 1973. In 2001, Murry et al reported a Stetter reaction of aromatic aldehydes onto acylimine derivatives to give α amido ketone products. The acylimine acceptors were generated in situ from α tosylamide substrates, which underwent elimination in the presence of base. Good to excellent yields (75 90%) were observed. Mechanistic investigations showed that the corresponding benzoins were not adequate substrates, contrary to traditional Stetter reactions. Similarly, in 2011 Bortolini and coworkers demonstrated the use of α diketones to generate an acyl anion. Under the conditions they developed, 2,3 butadienone is cleaved after addition to the thiazolium catalyst to release ethyl acetate and generate the Breslow intermediate necessary for the Stetter reaction to proceed. In addition, they showed the atom economy and utility of using a cyclic α diketone to generate the Stetter product with a tethered ethyl ester. The reaction precedes through the same mechanism as the acyclic version, but the ester generated by attack of ethanol remains tethered to the product. However, the conditions only allow for the generation of ethyl esters, due to the necessity of ethanol as solvent. Substitution of ethanol with tert butanol resulted in no product. The authors speculate this is due to the difference in acidity between the two alcoholic solvents. In 2004, Scheidt and coworkers introduced acyl silanes as competent substrates in the Stetter reaction, a variation they termed the "sila Stetter reaction." Under their reaction conditions, the thiazolium catalyst induces a [1,2] Brook rearrangement, which is followed by desilylation by an isopropanol additive to give the common Breslow intermediate of the traditional Stetter reaction. The desilylation step was found to be necessary, and the reaction does not proceed without an alcoholic additive. Acyl silanes are less electrophilic than the corresponding aldehydes, preventing typical benzoin type byproducts often observed in the Stetter reaction.
Асимметриялық Стеттер реакциясы
Стеттер реакциясының алғашқы асимметриялық түрі 1996 жылы Enders және авторлар тобы хиральді триазолий катализаторы 1 қолданып хабарлады. Кейіннен, асимметриялық Стеттер реакциялары үшін бірнеше басқа катализаторлар да жарияланды, оның ішінде 2, 3 және 4 катализаторлары. Ровис тобының 2-катализаторының табысы оларды осы катализаторлар отбасын одан әрі зерттеуге және асимметриялық Стеттер реакцияларында оларды қолдануды кеңейтуге итермеледі. 2004 жылы олар сәл өзгертілген катализатормен молекулаішілік Стеттер реакциясында хош иісті альдегидтерден кватернарлық орталықтардың энантиоселективті түзілуін хабарлады. Кейінгі жұмыстарда бұл реакцияның ауқымы алифалық альдегидтерді де қамтыды. Кейіннен, Майкл қабылдағышының олефин геометриясы осы реакциялардағы диастереоселективтілікті анықтайтыны көрсетілді, мұнда катализатор бастапқы көміртекті байланыс түзілуінің энантиоселективтілігін анықтайды, ал аллилдік кернеуді азайту диастереоселективті молекулаішілік протондалуды анықтайды. Молекулааралық реакцияларда энантиоселективтілікті бақылаудың қиындықтары молекулааралық асимметриялық Стеттер реакциясын дамытуды қиын міндетке айналдырды. 1990 жылдардың басында Эндерс n-бутанальдың халконмен реакциясы үшін шектеулі энантиомерлік артықшылықты хабарласа, синтетикалық тұрғыдан пайдалы асимметриялық молекулааралық Стеттер реакциясының жағдайлары 2008 жылға дейін, Эндерс және Ровис топтары осындай реакцияларды жариялағанға дейін хабарланбады. Эндерс тобы ароматты альдегидтерді халкон туындыларымен біріктіру үшін триазолий негізіндегі катализаторды қолданды, өнімдер орташа болды. Ровис тобының бір уақытта жарияланған еңбегінде де триазолий негізіндегі катализатор қолданылды және глиоксамидтер мен алкилиденмалонаттар арасындағы Стеттер реакциясы жақсы және өте жақсы нәтижелер берді. Ровис және әріптестері гетероциклді альдегидтер мен нитроалкендердің асимметриялық молекулааралық Стеттер реакциясын зерттеді. Бұл реакцияны оңтайландыру кезінде фторланған тірекшесі бар катализатор реакциядағы энантиоселективтілікті айтарлықтай арттыратыны анықталды. Фторланған тірекше катализатордың конформациясын бекітуге көмектеседі, бұл энантиоселективтілікті арттырады деп ұсынылды. Бұл жүйе бойынша жүргізілген қосымша есептеу жұмыстары көрсетті, нитроалкендегі дамитын жартылай теріс заряд пен С-F диполінің жартылай оң заряды арасындағы стереоэлектрондық тартымдылық, фторланған тірекшесі бар катализаторды қолданғанда байқалатын энантиомерлік артықшылықтың артуына жауап береді. Бұл молекулааралық асимметриялық Стеттер реакциялары саласындағы маңызды қадам болғанымен, субстраттардың ауқымы шектеулі және катализатор қолданылатын нақты субстраттарға оңтайландырылған. Асимметриялық молекулааралық Стеттер реакцияларын дамытуға Glorius және әріптестері 2011 жылы үлкен үлес қосты. Алифалық альдегидті байланған α,β қанықпаған эфирмен молекулаішілік біріктіру 67% өнімділікпен қажетті трициклдік 1,4-дикарбонилге әкелді. Бұл аралық зат тағы жеті қадамда рацемик хирзут қышқылына айналдырылды. Стеттер реакциясы көбінесе Паал-Кнорр синтезімен фурандар мен пиррольдердің тізбегінде қолданылады, онда 1,4-дикарбонил өзімен немесе жоғары температурадағы қышқыл жағдайында аминнің қатысуымен конденсацияға түседі. 2001 жылы Tius және әріптестері алифалық альдегидті циклдік энонмен жұптастыру үшін молекулааралық Стеттер реакциясын пайдалана отырып, розеофилиннің асимметриялық толық синтезін хабарлады. Сақина жабылатын метатезден және алкенді азайтудан кейін 1,4-дикарбонилді өнім Паал-Кнорр синтезі арқылы пирролға айналдырылды және табиғи өнімге дейін одан әрі өңделді. 2004 жылы бір ыдыстағы жұпталу-изомеризация-Стеттер-Паал-Кнорр тізбегі туралы хабарланды. Бұл процедурада алдымен палладийдің қиылыспалы химиялық әрекеті арқылы арил галидтерін пропаргил спирттерімен біріктіру α,β қанықпаған кетондарды алу үшін қолданылады, содан кейін олар альдегидпен Стеттер реакциясына түседі. 1,4-дикарбонил қосылысы пайда болғаннан кейін қышқылдың қатысуында қыздыру фуранды, ал аммоний хлориді мен қышқылдың қатысуында қыздыру пирролды береді. Тізбектің барлығы бір ыдыста орындалады, қадамдар арасында өңдеу немесе тазарту қажет емес. Ma және әріптестері Стеттер реакциясын пайдалана отырып, фурандарға қол жеткізудің баламалы әдісін жасады. Олардың баяндамасында 3-аминофурандар ароматты альдегидтерді диметилацетилендикарбоксилатпен (DMAD) біріктіру үшін Стеттер жағдайында синтезделді, мұнда тиазолий иліді фуран өнімінің ароматизациясымен гидролизденеді. Тиазолий бұл жағдайларда жойылғандықтан, ол катализдік емес және стехиометриялық мөлшерде қолданылуы керек. Олар бұл жұмысты 2-аминофурандарды нитрилге циклизациялау арқылы синтездеу әдісін жасау арқылы одан әрі дамытты. Бұл әдісте тиазолий иліді катализдік түрде қолданылады және бос амин өнімі алынады.
The first asymmetric variant of the Stetter reaction was reported in 1996 by Enders et al, employing a chiral triazolium catalyst 1. Subsequently, several other catalysts were reported for asymmetric Stetter reactions, including 2, 3, and 4. The success of the Rovis group's catalyst 2 led them to further explore this family of catalysts and expand their use for asymmetric Stetter reactions. In 2004, they reported the enantioselective formation of quaternary centers from aromatic aldehydes in an intramolecular Stetter reaction with a slightly modified catalyst. Further work extended the scope of this reaction to include aliphatic aldehydes as well. Subsequently, it was shown that the olefin geometry of the Michael acceptor dictates diastereoselectivity in these reactions, whereby the catalyst dictates the enantioselectivity of the initial carbon bond formation and allylic strain minimization dictates the diastereoselective intramolecular protonation. The inherent difficulties of controlling enantioselectivity in intermolecular reactions made the development of an intermolecular asymmetric Stetter reaction a challenge. While limited enantiomeric excess had been reported by Enders in the early 1990s for the reaction of n butanal with chalcone, conditions for a synthetically useful asymmetric intermolecular Stetter reaction were not reported until 2008 when both the groups of Enders and Rovis published such reactions. The Enders group utilized a triazolium based catalyst to effect the coupling of aromatic aldehydes with chalcone derivatives with moderate yields. The concurrent publication from the Rovis group also employed a triazolium based catalyst and reported the Stetter reaction between glyoxamides and alkylidenemalonates in good to excellent yields. Rovis and coworkers subsequently went on to explore the asymmetric intermolecular Stetter reaction of heterocyclic aldehydes and nitroalkenes. During optimization of this reaction, it was found that a catalyst with a fluorinated backbone greatly enhanced enantioselectivity in the reaction. It was proposed that the fluorinated backbone helps to lock the conformation of the catalyst in a way the increases enantioselectivity. Further computational studies on this system verified that the stereoelectronic attraction between the developing partial negative charge on the nitroalkene in the transition state and the partial positive charge of the C F dipole is responsible for the increase in enantiomeric excess observed with the use of the catalyst with backbone fluorination. While this is a marked advance in the area of intermolecular asymmetric Stetter reactions, the substrate scope is limited and the catalyst is optimized for the specific substrates being utilized. Another contribution to the development of asymmetric intermolecular Stetter reactions came from Glorius and coworkers in 2011. The intramolecular coupling of an aliphatic aldehyde with a tethered α,β unsaturated ester led to the desired tricyclic 1,4 dicarbonyl in 67% yield. This intermediate was converted into rac hirsutic acid C in seven more steps. The Stetter reaction is commonly used in sequence with the Paal Knorr synthesis of furans and pyrroles, which a 1,4 dicarbonyl undergoes condensation with itself or in the presence of an amine under high temperature, acidic conditions. In 2001, Tius and coworkers reported the asymmetric total synthesis of roseophilin utilizing an intermolecular Stetter reaction to couple an aliphatic aldehyde with a cyclic enone. After ring closing metathesis and alkene reduction, the 1,4 dicarbonyl product was converted to a pyrrole via the Paal Knorr synthesis and further elaborated to the natural product. In 2004, a one pot coupling isomerization Stetter Paal Knorr sequence was reported. This procedure first utilizes palladium cross coupling chemistry to couple aryl halides with propargylic alcohols to give α,β unsaturated ketones, which can then undergo a Stetter reaction with an aldehyde. Once the 1,4 dicarbonyl compound is formed, heating in the presence of acid will give the furan, while heating in the presence of ammonium chloride and acid will give the pyrrole. The entire sequence is performed in one pot with no work up or purification between steps. Ma and coworkers developed an alternative method for accessing furans utilizing the Stetter reaction. In their report, 3 aminofurans are synthesized under Stetter conditions for coupling aromatic aldehydes with dimethyl acetylenedicarboxylate (DMAD), whereby the thiazolium ylide is hydrolyzed by the aromatization of the furan product. As the thiazolium is destroyed under these conditions, it is not catalytic and must be used in stoichiometric quantities. They further elaborated on this work by developing a method in which 2 aminofurans are synthesized by cyclization onto a nitrile. In this method, the thiazolium ylide is employed catalytically and the free amine product is generated.