Реакция Штеттера: формирование углерод-углеродных связей через 1,4-присоединение.

Введение

Реакция присоединения, используемая для образования C–C связей

Реакция Стеттера – это реакция, применяемая в органической химии для образования углерод-углеродных связей посредством 1,4-присоединения с использованием нуклеофильного катализатора. В то время как родственная реакция 1,2-присоединения, конденсация бензоина, была известна с 1830-х годов, реакция Стеттера была впервые описана в 1973 году доктором Германном Стеттером. Реакция позволяет получать синтетически полезные 1,4-дикарбонильные соединения и связанные с ними производные из альдегидов и акцепторов Михаэля. В отличие от 1,3-дикарбонильных соединений, которые легко доступны через конденсацию Клайзена, или 1,5-дикарбонильных соединений, которые обычно получают с помощью реакции Михаэля, 1,4-дикарбонильные соединения представляют собой сложные субстраты для синтеза, но являются ценными исходными материалами для ряда органических превращений, включая синтез фуранов и пирролов по Паалю-Кнорру. Традиционно используемыми катализаторами для реакции Стеттера являются соли тиазолия и анион цианида, однако более поздние исследования в области асимметричной реакции Стеттера показали эффективность солей триазолия. Реакция Стеттера является примером инверсии полярности, поскольку присущая полярность альдегида изменяется при добавлении катализатора к альдегиду, что делает углеродный центр нуклеофильным, а не электрофильным.

Механизм

Поскольку реакция Стеттера является примером инверсии полярности, альдегид превращается из электрофила в нуклеофил в условиях реакции. Это достигается за счет активации каким-либо катализатором – цианидом (CN−) или солью тиазолия. После образования синтона "нуклеофильного альдегида", будь то в виде цианогидрина или стабилизированного тиазолиевым илидом, реакция может протекать по двум направлениям. Более быстрым является самоконденсация с другой молекулой альдегида с образованием продуктов бензоина. Однако конденсация бензоина полностью обратима и, следовательно, не препятствует образованию продукта в реакции Стеттера. Фактически, бензоины могут использоваться вместо альдегидов в качестве субстратов для достижения того же общего преобразования Стеттера, поскольку бензоины могут быть восстановлены до своих альдегидных предшественников в условиях реакции. Внутримолекулярные асимметричные реакции Стеттера могут использовать ароматические, гетероароматические и алифатические альдегиды, содержащие присоединенный α,β-ненасыщенный эфир, кетон, тиоэстер, малонат, нитрил или амид Вайнреба. Показано, что α,β-ненасыщенные нитросоединения и альдегиды не являются подходящими акцепторами Михаэля и значительно снижают энантиомерный избыток в таких реакциях. Кроме того, эти субстраты, как правило, достаточно реакционноспособны, поскольку межмолекулярная асимметричная реакция Стеттера все еще находится на ранних стадиях разработки.

Вариации

С момента открытия реакции Стеттера в 1973 году было разработано несколько ее модификаций. В 2001 году Murry и соавторы сообщили о реакции Стеттера ароматических альдегидов с производными ацилимина, приводящей к образованию α-амидокетонов. Ацилимин-акцепторы генерировались in situ из α-тозиламидных субстратов, которые подвергались элиминированию в присутствии основания. Наблюдались хорошие и отличные выходы (75–90%). Механистические исследования показали, что соответствующие бензоины не являются подходящими субстратами, в отличие от традиционной реакции Стеттера. Аналогично, в 2011 году Бортолини и его коллеги продемонстрировали использование α-дикетонов для генерации ацильного аниона. В разработанных ими условиях 2,3-бутадиен-1-он расщепляется после присоединения к тиазолиевому катализатору с образованием этилацетата и необходимого для протекания реакции Стеттера промежуточного соединения Breslow. Кроме того, они показали атомарную экономичность и полезность использования циклического α-дикетона для получения продукта Стеттера с присоединенным этиловым эфиром. Реакция протекает по тому же механизму, что и ациклическая версия, но эфирная группа, образующаяся при атаке этанола, остается связанной с продуктом. Однако условия позволяют получать только этиловые эфиры из-за необходимости использования этанола в качестве растворителя. Замена этанола трет-бутанолом не дала продукта. Авторы предполагают, что это связано с различием в кислотности двух спиртовых растворителей. В 2004 году Scheidt и его коллеги ввели ацилсиланы в качестве подходящих субстратов в реакции Стеттера, вариацию, которую они назвали "сила-Стеттер реакцией". В их условиях реакции тиазолиевый катализатор индуцирует [1,2]-перегруппировку Брука, за которой следует десилирование изопропанолом с образованием общего промежуточного соединения Breslow традиционной реакции Стеттера. Было установлено, что стадия десилирования необходима, и реакция не протекает без добавления спирта. Ацилсиланы менее электрофильны, чем соответствующие альдегиды, что предотвращает образование типичных побочных продуктов типа бензоина, часто наблюдаемых в реакции Стеттера.

Several variations of the Stetter reaction have been developed since its discovery in 1973. In 2001, Murry et al reported a Stetter reaction of aromatic aldehydes onto acylimine derivatives to give α amido ketone products. The acylimine acceptors were generated in situ from α tosylamide substrates, which underwent elimination in the presence of base. Good to excellent yields (75 90%) were observed. Mechanistic investigations showed that the corresponding benzoins were not adequate substrates, contrary to traditional Stetter reactions. Similarly, in 2011 Bortolini and coworkers demonstrated the use of α diketones to generate an acyl anion. Under the conditions they developed, 2,3 butadienone is cleaved after addition to the thiazolium catalyst to release ethyl acetate and generate the Breslow intermediate necessary for the Stetter reaction to proceed. In addition, they showed the atom economy and utility of using a cyclic α diketone to generate the Stetter product with a tethered ethyl ester. The reaction precedes through the same mechanism as the acyclic version, but the ester generated by attack of ethanol remains tethered to the product. However, the conditions only allow for the generation of ethyl esters, due to the necessity of ethanol as solvent. Substitution of ethanol with tert butanol resulted in no product. The authors speculate this is due to the difference in acidity between the two alcoholic solvents. In 2004, Scheidt and coworkers introduced acyl silanes as competent substrates in the Stetter reaction, a variation they termed the "sila Stetter reaction." Under their reaction conditions, the thiazolium catalyst induces a [1,2] Brook rearrangement, which is followed by desilylation by an isopropanol additive to give the common Breslow intermediate of the traditional Stetter reaction. The desilylation step was found to be necessary, and the reaction does not proceed without an alcoholic additive. Acyl silanes are less electrophilic than the corresponding aldehydes, preventing typical benzoin type byproducts often observed in the Stetter reaction.

Асимметричная реакция Стеттера

Первый асимметричный вариант реакции Стеттера был описан в 1996 году Эндерсом и соавторами, с использованием хирального катализатора триазолия 1. Впоследствии было сообщено о нескольких других катализаторах для асимметричных реакций Стеттера, включая 2, 3 и 4. Успех катализатора 2 группы Ровиса привел их к дальнейшему изучению этого семейства катализаторов и расширению их применения для асимметричных реакций Стеттера. В 2004 году они сообщили об энантиоселективном образовании четвертичных центров из ароматических альдегидов во внутримолекулярной реакции Стеттера со слегка модифицированным катализатором. Дальнейшие работы расширили область применения этой реакции, включив в нее и алифатические альдегиды. Впоследствии было показано, что геометрия олефина акцептора Михаэля определяет диастереоселективность в этих реакциях, при этом катализатор определяет энантиоселективность первоначального образования углерод-углеродной связи, а минимизация аллильного напряжения определяет диастереоселективную внутримолекулярную протонацию. В силу трудностей контроля энантиоселективности в межмолекулярных реакциях, разработка межмолекулярной асимметричной реакции Стеттера представляла собой сложную задачу. Хотя ограниченный энантиомерный избыток был зарегистрирован Эндерсом в начале 1990-х годов для реакции n-бутаналя с хальконом, условия для синтетически полезной асимметричной межмолекулярной реакции Стеттера не были сообщены до 2008 года, когда группы Эндерса и Ровиса опубликовали результаты таких реакций. Группа Эндерса использовала катализатор на основе триазолия для осуществления сочетания ароматических альдегидов с производными халкона с умеренными выходами. Одновременная публикация группы Ровиса также использовала катализатор на основе триазолия и сообщила о реакции Стеттера между глиоксамидами и алкилиденмалонатами с хорошими и отличными выходами. Впоследствии Ровис и его коллеги продолжили изучение асимметричной межмолекулярной реакции Стеттера гетероциклических альдегидов и нитроалкенов. В ходе оптимизации этой реакции было обнаружено, что катализатор с фторированным остовом значительно повышает энантиоселективность в реакции. Предполагалось, что фторированный остов помогает зафиксировать конформацию катализатора, что увеличивает энантиоселективность. Дальнейшие вычислительные исследования этой системы подтвердили, что стереоэлектронное притяжение между развивающимся частичным отрицательным зарядом на нитроалкене в переходном состоянии и частичным положительным зарядом диполя C-F отвечает за увеличение энантиомерного избытка, наблюдаемого при использовании катализатора с фторированным остовом. Хотя это является значительным прогрессом в области межмолекулярных асимметричных реакций Стеттера, область применения субстратов ограничена, а катализатор оптимизирован для конкретных используемых субстратов. Еще один вклад в развитие асимметричных межмолекулярных реакций Стеттера был сделан Глориусом и его коллегами в 2011 году. Внутримолекулярное сочетание алифатического альдегида с присоединенным α,β-ненасыщенным эфиром привело к желаемому трициклическому 1,4-дикарбонилу с выходом 67%. Этот промежуточный продукт был превращен в рацирсутовую кислоту C еще в семи стадиях. Реакция Стеттера обычно используется в последовательности с синтезом Пааля-Кнорра фуранов и пирролов, где 1,4-дикарбонил подвергается конденсации с самим собой или в присутствии амина при высокой температуре и в кислых условиях. В 2001 году Тиус и его коллеги сообщили об асимметричном полном синтезе розеофилина с использованием межмолекулярной реакции Стеттера для сочетания алифатического альдегида с циклическим эноном. После метатезиса с замыканием кольца и восстановления алкена продукт 1,4-дикарбонила был превращен в пиррол посредством синтеза Пааля-Кнорра и далее модифицирован до природного продукта. В 2004 году была сообщена последовательность однореакторного сочетания-изомеризации-Стеттера-Пааля-Кнорра. Эта процедура сначала использует палладиевую перекрестную связь для сочетания арилгалогенидов со пропаргиловыми спиртами с образованием α,β-ненасыщенных кетонов, которые затем могут подвергаться реакции Стеттера с альдегидом. После образования 1,4-дикарбонилсоединения нагревание в присутствии кислоты дает фуран, а нагревание в присутствии хлорида аммония и кислоты дает пиррол. Вся последовательность выполняется в одном реакторе без выделения или очистки между стадиями. Ма и его коллеги разработали альтернативный метод получения фуранов с использованием реакции Стеттера. В их отчете 3-аминофураны синтезируются в условиях Стеттера для сочетания ароматических альдегидов с диметилацетилендикарбоксилатом (DMAD), где тиазолиевый илид гидролизуется ароматизацией продукта фурана. Поскольку тиазолий разрушается в этих условиях, он не является каталитическим и должен использоваться в стехиометрических количествах. Они дополнительно развили эту работу, разработав метод, в котором 2-аминофураны синтезируются путем циклизации на нитрил. В этом методе тиазолиевый илид используется каталитически, и образуется свободный аминовый продукт.

The first asymmetric variant of the Stetter reaction was reported in 1996 by Enders et al, employing a chiral triazolium catalyst 1. Subsequently, several other catalysts were reported for asymmetric Stetter reactions, including 2, 3, and 4. The success of the Rovis group's catalyst 2 led them to further explore this family of catalysts and expand their use for asymmetric Stetter reactions. In 2004, they reported the enantioselective formation of quaternary centers from aromatic aldehydes in an intramolecular Stetter reaction with a slightly modified catalyst. Further work extended the scope of this reaction to include aliphatic aldehydes as well. Subsequently, it was shown that the olefin geometry of the Michael acceptor dictates diastereoselectivity in these reactions, whereby the catalyst dictates the enantioselectivity of the initial carbon bond formation and allylic strain minimization dictates the diastereoselective intramolecular protonation. The inherent difficulties of controlling enantioselectivity in intermolecular reactions made the development of an intermolecular asymmetric Stetter reaction a challenge. While limited enantiomeric excess had been reported by Enders in the early 1990s for the reaction of n butanal with chalcone, conditions for a synthetically useful asymmetric intermolecular Stetter reaction were not reported until 2008 when both the groups of Enders and Rovis published such reactions. The Enders group utilized a triazolium based catalyst to effect the coupling of aromatic aldehydes with chalcone derivatives with moderate yields. The concurrent publication from the Rovis group also employed a triazolium based catalyst and reported the Stetter reaction between glyoxamides and alkylidenemalonates in good to excellent yields. Rovis and coworkers subsequently went on to explore the asymmetric intermolecular Stetter reaction of heterocyclic aldehydes and nitroalkenes. During optimization of this reaction, it was found that a catalyst with a fluorinated backbone greatly enhanced enantioselectivity in the reaction. It was proposed that the fluorinated backbone helps to lock the conformation of the catalyst in a way the increases enantioselectivity. Further computational studies on this system verified that the stereoelectronic attraction between the developing partial negative charge on the nitroalkene in the transition state and the partial positive charge of the C F dipole is responsible for the increase in enantiomeric excess observed with the use of the catalyst with backbone fluorination. While this is a marked advance in the area of intermolecular asymmetric Stetter reactions, the substrate scope is limited and the catalyst is optimized for the specific substrates being utilized. Another contribution to the development of asymmetric intermolecular Stetter reactions came from Glorius and coworkers in 2011. The intramolecular coupling of an aliphatic aldehyde with a tethered α,β unsaturated ester led to the desired tricyclic 1,4 dicarbonyl in 67% yield. This intermediate was converted into rac hirsutic acid C in seven more steps. The Stetter reaction is commonly used in sequence with the Paal Knorr synthesis of furans and pyrroles, which a 1,4 dicarbonyl undergoes condensation with itself or in the presence of an amine under high temperature, acidic conditions. In 2001, Tius and coworkers reported the asymmetric total synthesis of roseophilin utilizing an intermolecular Stetter reaction to couple an aliphatic aldehyde with a cyclic enone. After ring closing metathesis and alkene reduction, the 1,4 dicarbonyl product was converted to a pyrrole via the Paal Knorr synthesis and further elaborated to the natural product. In 2004, a one pot coupling isomerization Stetter Paal Knorr sequence was reported. This procedure first utilizes palladium cross coupling chemistry to couple aryl halides with propargylic alcohols to give α,β unsaturated ketones, which can then undergo a Stetter reaction with an aldehyde. Once the 1,4 dicarbonyl compound is formed, heating in the presence of acid will give the furan, while heating in the presence of ammonium chloride and acid will give the pyrrole. The entire sequence is performed in one pot with no work up or purification between steps. Ma and coworkers developed an alternative method for accessing furans utilizing the Stetter reaction. In their report, 3 aminofurans are synthesized under Stetter conditions for coupling aromatic aldehydes with dimethyl acetylenedicarboxylate (DMAD), whereby the thiazolium ylide is hydrolyzed by the aromatization of the furan product. As the thiazolium is destroyed under these conditions, it is not catalytic and must be used in stoichiometric quantities. They further elaborated on this work by developing a method in which 2 aminofurans are synthesized by cyclization onto a nitrile. In this method, the thiazolium ylide is employed catalytically and the free amine product is generated.