Филаггрин: Тері қабығының және астманың генетикалық факторы
Filaggrin
Филаггрин: эпителий клеткаларындағы кератинмен байланысатын маңызды белок. FLG гені, тері дифференциациясындағы рөлі, және сүтқоректілердегі эволюциясы туралы ақпарат.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Филаггрин (талшықтарды біріктіретін ақуыз) – эпителий жасушаларындағы кератин талшықтарына байланысатын талшықтармен байланысты ақуыз. Эпидермалық жасушалардың соңғы дифференциациясы кезінде ірі профилаггрин алдынғы ақуызынан 10-12 филаггрин бірлігі посттрансляциялық гидролизденеді. Адамдарда профилаггрин FLG генімен кодталады, ол 1q21 хромосомасындағы эпидермалық дифференциациялық кешендегі S100 біріктірілген типті ақуыз (SFTP) отбасының бір бөлігі болып табылады. Киттер мен сиреналарда FLG отбасы өз функциясын жоғалтқан, бірақ соңғы кластағы мантилерде ерекше жағдай байқалады: мантилер әлі де кейбір функционалды FLG гендерін сақтайды.
Filaggrin (filament aggregating protein) is a filament associated protein that binds to keratin fibers in epithelial cells. Ten to twelve filaggrin units are post translationally hydrolyzed from a large profilaggrin precursor protein during terminal differentiation of epidermal cells. In humans, profilaggrin is encoded by the FLG gene, which is part of the S100 fused type protein (SFTP) family within the epidermal differentiation complex on chromosome 1q21. In cetaceans and sirenians, the FLG family has lost its function, with the curious exception of manatees in the latter clade: manatees still retain some functional FLG genes.
Профильдеу
Филаггрин мономерлері тізбектеліп, 350 кДа салмақтың ірі протеин прекурсоры – профилаггрин құрайды. Эпидермисте бұл құрылымдар түйіршікті қабаттың жасушаларындағы кератогиалин түйіршіктерінде кездеседі. Профилаггрин, түйіршікті қабаттан мүйізді қабатқа өтетін кезеңде протеолиздік өңдеуге ұшырап, жеке филаггрин мономерлерін бөліп шығарады, бұл процеске кальцийге тәуелді ферменттер көмектесуі мүмкін.
Filaggrin monomers are tandemly clustered into a large, 350kDa protein precursor known as profilaggrin. In the epidermis, these structures are present in the keratohyalin granules in cells of the stratum granulosum. Profilaggrin undergoes proteolytic processing to yield individual filaggrin monomers at the transition between the stratum granulosum and the stratum corneum, which may be facilitated by calcium dependent enzymes.
Құрылымы
Филаггрин өзінің бастапқы құрылымында гистидиннің салыстырмалы түрде көп мөлшерде болуына байланысты ерекше жоғары изоэлектрлік нүктеге ие. Сонымен қатар, оның құрамында күкірт қоршайтын метионин және цистеин аминқышқылы аз.
Filaggrin is characterized by a particularly high isoelectric point due to the relatively high presence of histidine in its primary structure. It is also relatively low in the sulfur containing amino acids methionine and cysteine.
Функция
Филагрин эпидермалық гомеостазды реттеу үшін маңызды. Мүйіз қабатының ішінде филагрин мономерлері тері кедергісі функциясына жауапты липидтік қабықшаға енуі мүмкін. Сондай-ақ, бұл ақуыздар кератин аралық жіпшелерімен өзара әрекеттесе алады. Филагрин мүйіз қабатының жоғарғы қабаттарында суды сақтауға көмектесетін бос аминқышқылдарын шығарады. Дегенмен, басқа зерттеулер филаггрин-гистидин-урокан қышқылы тізбегі теріні қышқылдандыру үшін қажет емес екенін көрсетті.
Filaggrin is essential for the regulation of epidermal homeostasis. Within the stratum corneum, filaggrin monomers can become incorporated into the lipid envelope, which is responsible for the skin barrier function. Alternatively, these proteins can interact with keratin intermediate filaments. Filaggrin undergoes further processing in the upper stratum corneum to release free amino acids that assist in water retention. However, others have shown that the filaggrin–histidine–urocanic acid cascade is not essential for skin acidification.
Клиникалық маңызы
Филаггринды кодтайтын гендегі тоқтау мутациялары бар адамдар қатты құрғақ теріге, иктиоз вульгарисіне және/немесе экземаға күшті бейімділікке ие. Экземаның ауыр жағдайларының шамамен 50% кем дегенде бір мутацияланған филаггрин генін қамтиды екені көрсетілген. R501X және 2284del4 мутациялары еуропалық емес нәсілдегі адамдарда көбінесе кездеспейді, бірақ жапондық популяцияларда осыған ұқсас әсер ететін жаңа мутациялар (3321delA және S2554X) анықталған. R501X және 2284del4 тоқтау мутациялары еуропалық нәсілде ең көп таралған мутациялар болып табылады, олардың 7-10% кем дегенде осы мутациялардың бір данасын алып жүреді. Ревматоидты артритте цитруллинді пептидтердің эпитопын танитын аутоантителолар филаггринмен қиылысқан реакцияға түседі. Филаггриннің жоқтығын көтерушілерде байқалатын бөгеттік ақаулар астмаға сезімталдықты және оның күшеюін де арттырады. Филаггрин жетіспеушілігі – ORMDL3 экспрессиясын реттейтін варианттармен қатар, астманың геномдық деңгейдегі генетикалық детерминанттарының бірі болып табылады. Ерте балалық шақта, филаггрин мутацияларының көрінуі үй шаруасындағы мысықтардың болуымен күшейеді.
Individuals with truncation mutations in the gene coding for filaggrin are strongly predisposed to a severe form of dry skin, ichthyosis vulgaris, and/or eczema. It has been shown that almost 50% of all severe cases of eczema may have at least one mutated filaggrin gene. R501X and 2284del4 are not generally found in non Caucasian individuals, though novel mutations (3321delA and S2554X) that yield similar effects have been found in Japanese populations. Truncation mutations R501X and 2284del4 are the most common mutations in the Caucasian population, with 7 to 10% of the Caucasian population carrying at least one copy of these mutations. Autoantibodies in rheumatoid arthritis recognizing an epitope of citrullinated peptides are cross reactive with filaggrin. The barrier defect seen in filaggrin null carriers also appears to lead to increased asthma susceptibility and exacerbations. Filaggrin deficiency is one of the top genome wide genetic determinants of asthma, along with the variants found that regulate ORMDL3 expression. In early infancy, the penetrance of filaggrin mutations may be increased by household exposure to cats.