Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Филаггрин (филаментный агрегирующий белок) – это белок, связанный с филаментами, который связывается с кератиновыми волокнами в эпителиальных клетках. Десять-двенадцать единиц филаггрина посттрансляционно гидролизуются из крупного предшественника – белка профилаггрина – в процессе терминальной дифференцировки эпидермальных клеток. У человека профилаггрин кодируется геном FLG, входящим в семейство белков слияния типа S100 (SFTP) в составе комплекса эпидермальной дифференцировки на хромосоме 1q21. У китообразных и сирен семейство генов FLG утратило свою функцию, за исключением примечательного случая с ламантинами в последней кладе: ламантины все еще сохраняют некоторые функциональные гены FLG.
Filaggrin (filament aggregating protein) is a filament associated protein that binds to keratin fibers in epithelial cells. Ten to twelve filaggrin units are post translationally hydrolyzed from a large profilaggrin precursor protein during terminal differentiation of epidermal cells. In humans, profilaggrin is encoded by the FLG gene, which is part of the S100 fused type protein (SFTP) family within the epidermal differentiation complex on chromosome 1q21. In cetaceans and sirenians, the FLG family has lost its function, with the curious exception of manatees in the latter clade: manatees still retain some functional FLG genes.
Профилирование
Мономеры филаггрина тандемно сгруппированы в крупный белковый прекурсор массой 350 кДа, известный как профилаггрин. В эпидермисе эти структуры находятся в кератогиалиновых гранулах клеток гранулярного слоя. Профилаггрин подвергается протеолитическому расщеплению с образованием отдельных мономеров филаггрина на границе между гранулярным и роговым слоями, что может быть облегчено кальций-зависимыми ферментами.
Filaggrin monomers are tandemly clustered into a large, 350kDa protein precursor known as profilaggrin. In the epidermis, these structures are present in the keratohyalin granules in cells of the stratum granulosum. Profilaggrin undergoes proteolytic processing to yield individual filaggrin monomers at the transition between the stratum granulosum and the stratum corneum, which may be facilitated by calcium dependent enzymes.
Структура
Филаггрин характеризуется особенно высоким изоэлектрическим пунктом из-за относительно высокого содержания гистидина в его первичном строении. Он также относительно беден серосодержащими аминокислотами метионином и цистеином.
Filaggrin is characterized by a particularly high isoelectric point due to the relatively high presence of histidine in its primary structure. It is also relatively low in the sulfur containing amino acids methionine and cysteine.
Функция
Филаггрин необходим для регуляции эпидермального гомеостаза. Внутри рогового слоя мономеры филаггрина могут включаться в липидный барьер, который отвечает за барьерную функцию кожи. Альтернативно, эти белки могут взаимодействовать с кератиновыми промежуточными филаментами. Филаггрин подвергается дальнейшей обработке в верхних слоях рогового слоя для высвобождения свободных аминокислот, способствующих удержанию воды. Однако другие показали, что каскад филаггрин-гистидин-урокановой кислоты не является необходимым для подкисления кожи.
Filaggrin is essential for the regulation of epidermal homeostasis. Within the stratum corneum, filaggrin monomers can become incorporated into the lipid envelope, which is responsible for the skin barrier function. Alternatively, these proteins can interact with keratin intermediate filaments. Filaggrin undergoes further processing in the upper stratum corneum to release free amino acids that assist in water retention. However, others have shown that the filaggrin–histidine–urocanic acid cascade is not essential for skin acidification.
Клиническое значение
У людей с усекающими мутациями в гене, кодирующем филаггрин, значительно повышена предрасположенность к тяжелой форме сухости кожи, вульгарному ихтиозу и/или экземе. Показано, что почти у 50% пациентов с тяжелой экземой обнаруживается как минимум одна мутировавшая копия гена филаггрина. Мутации R501X и 2284del4 обычно не встречаются у людей неевропеоидной расы, однако в японских популяциях были выявлены новые мутации (3321delA и S2554X), вызывающие сходные эффекты. Усекающие мутации R501X и 2284del4 являются наиболее распространенными мутациями среди людей европеоидной расы, при этом от 7 до 10% населения европеоидной расы несут как минимум одну копию этих мутаций. Автоантитела при ревматоидном артрите, распознающие эпитоп цитруллинированных пептидов, проявляют перекрестную реактивность с филаггрином. Дефект кожного барьера, наблюдаемый у носителей мутаций, приводящих к отсутствию филаггрина, также, по-видимому, способствует повышенной восприимчивости к астме и ее обострениям. Дефицит филаггрина является одним из основных генетических факторов риска развития астмы, наряду с вариантами, регулирующими экспрессию ORMDL3. В раннем детстве проявление мутаций филаггрина может усиливаться при контакте с кошками в домашних условиях.
Individuals with truncation mutations in the gene coding for filaggrin are strongly predisposed to a severe form of dry skin, ichthyosis vulgaris, and/or eczema. It has been shown that almost 50% of all severe cases of eczema may have at least one mutated filaggrin gene. R501X and 2284del4 are not generally found in non Caucasian individuals, though novel mutations (3321delA and S2554X) that yield similar effects have been found in Japanese populations. Truncation mutations R501X and 2284del4 are the most common mutations in the Caucasian population, with 7 to 10% of the Caucasian population carrying at least one copy of these mutations. Autoantibodies in rheumatoid arthritis recognizing an epitope of citrullinated peptides are cross reactive with filaggrin. The barrier defect seen in filaggrin null carriers also appears to lead to increased asthma susceptibility and exacerbations. Filaggrin deficiency is one of the top genome wide genetic determinants of asthma, along with the variants found that regulate ORMDL3 expression. In early infancy, the penetrance of filaggrin mutations may be increased by household exposure to cats.