Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
G белокпен жұпталған рецепторлы киназалар (GPCRK, GRK) - AGC (белок киназасы А, белок киназасы G, белок киназасы C) киназалар тобындағы белок киназаларының туысы. Барлық AGC киназалары сияқты, GRK-лар мақсатты белоктардың белгілі бір жерлерінде серин мен треонин қалдықтарына фосфат қосу үшін АТФ-ты қолданады. Атап айтқанда, ГРК- лар G белокпен жұпталған рецепторлардың (GPCR) жасушалық домендерін фосфорилирлейді. ГРК- лар аррестин ақуыздарымен бірге жұмыс істейді, олар GPCR- лардың төменгі сатыдағы гетеротримерлік G- ақуызды және G- ақуызды тәуелсіз сигналды жолдарды ынталандырудағы сезімталдығын реттейді.
G protein coupled receptor kinases (GPCRKs, GRKs) are a family of protein kinases within the AGC (protein kinase A, protein kinase G, protein kinase C) group of kinases. Like all AGC kinases, GRKs use ATP to add phosphate to Serine and Threonine residues in specific locations of target proteins. In particular, GRKs phosphorylate intracellular domains of G protein coupled receptors (GPCRs). GRKs function in tandem with arrestin proteins to regulate the sensitivity of GPCRs for stimulating downstream heterotrimeric G protein and G protein independent signaling pathways.
ГРК қызметі және реттеу
GRK-тер әдетте белсенді емес күйде болады, бірақ олардың киназа белсенділігі лиганд белсендірілген GPCR-ге байлану арқылы (басқа AGC-киназаларда кең таралғандай, реттеуші фосфорилирлеу арқылы емес) ынталанады. GRK- лар жеті ғана (олардың 4- і ғана бүкіл денеде кеңінен экспрессияланады), ал 800- ден астам адамда GPCR бар болғандықтан, GRK- лар фосфорилдеу орнын таңдау мүмкіндігі шектеулі болып көрінеді және негізінен GPCR белсенді күйімен реттеледі. Оның орнына, көзге көрінбейтін GRK- ларды кальцийді байлайтын кальмодулин белогы тежейді.
GRKs reside normally in an inactive state, but their kinase activity is stimulated by binding to a ligand activated GPCR (rather than by regulatory phosphorylation as is common in other AGC kinases). Because there are only seven GRKs (only 4 of which are widely expressed throughout the body) but over 800 human GPCRs, GRKs appear to have limited phosphorylation site selectivity and are regulated primarily by the GPCR active state. The non visual GRKs are inhibited instead by the calcium binding protein calmodulin.
ГРК құрылымдары
Рентген кристалдық құрылымдары бірнеше GRK (GRK1, GRK2, GRK4, GRK5 және GRK6) үшін жеке немесе лигандтарға байланған. Жалпы алғанда, ГРК-тердің реттілік гомологиясы мен домендік ұйымы бар, онда орталық белок киназасының каталитикалық доменінің алдында G белок сигнализация протеиндерінің регуляторының белсенді доменіне гомологиясы бар домен бар, RGS ақуыздары (RGS гомологиясы RH домен) және оның артынан өзгермелі карбоксил терминалды құйрық реттеуші аймақ келеді.
X ray crystal structures have been obtained for several GRKs (GRK1, GRK2, GRK4, GRK5 and GRK6), alone or bound to ligands. Overall, GRKs share sequence homology and domain organization in which the central protein kinase catalytic domain is preceded by a domain with homology to the active domain of Regulator of G protein Signaling proteins, RGS proteins (the RGS homology – RH – domain) and is followed by a variable carboxyl terminal tail regulatory region.
ГРК физиологиялық функциялары
GRK1 родопсин фосфорилирлеуіне және көріністе деактивациялануына, сондай-ақ S антиген деп аталатын аррестин 1- ге қатысады. GRK1-дегі ақаулар Огучидің стационарлық түнгі соқырлығын тудырады. GRK7 сондай-ақ конус опсинының фосфорилирленуін және түстерді көрудегі деактивациясын, конус аррестинмен бірге, сондай-ақ аррестин 4 немесе X аррестин деп те атайды. GRK4 геніндегі полиморфизмдер генетикалық және сатып алынған гипертониямен байланысты, олар бөбек допамин рецепторлары арқылы әрекет етеді. Адамда GRK5 реттілігінің полиморфизмі 41 қалдықта (глютаминнің орнына лейцин) африкалық ата-бабалары бар адамдарда жиі кездеседі, бұл ауаны жолдарының бета-2 адренергиялық рецепторларының жоғары GRK5 медиацияланған сезімсіздікке әкеледі, бұл астмадағы дәрілік мақсат. Зебра балықтарында және адамда GRK5 функциясының жоғалуы гетеротаксияға байланысты жүрек ақауларымен байланысты, бұл - органогенез кезінде оң жақтан сол жаққа дұрыс ауыспаудан туындайтын даму ақауларының сериясы. Түйеде мидың жолақты аймағындағы D2 дофамин рецепторларын GRK6 реттеу дофамин арқылы әрекет ететін психостимуляторларға сезімталдықты өзгертеді, ал GRK6 Паркинсон ауруына және LDOPA дәрісімен антипаркинсондық терапияның дискинезиялық жанама әсерлеріне қатысы бар.
GRK1 is involved with rhodopsin phosphorylation and deactivation in vision, together with arrestin 1, also known as S antigen. Defects in GRK1 result in Oguchi stationary night blindness. GRK7 similarly regulates cone opsin phosphorylation and deactivation in color vision, together with cone arrestin, also known as arrestin 4 or X arrestin. Polymorphisms in the GRK4 gene have been linked to both genetic and acquired hypertension, acting in part through kidney dopamine receptors. In humans, a GRK5 sequence polymorphism at residue 41 (leucine rather than glutamine) that is most common in individuals with African ancestry leads to elevated GRK5 mediated desensitization of airway beta2 adrenergic receptors, a drug target in asthma. In zebrafish and in humans, loss of GRK5 function has been associated with heart defects due to heterotaxy, a series of developmental defects arising from improper left right laterality during organogenesis. In the mouse, GRK6 regulation of D2 dopamine receptors in the striatum region of the brain alters sensitivity to psychostimulant drugs that act through dopamine, and GRK6 has been implicated in Parkinson's disease and in the dyskinesia side effects of anti parkinson therapy with the drug L DOPA.
ГРК-ның ГПКР-дан басқа функциялары
ГРК- лар GPCR емес субстраттарды да фосфорилдейді. GRK2 және GRK5 кейбір тирозинкиназа рецепторларын, соның ішінде тромбоциттерден алынған өсу факторының (PDGF) және инсулинге ұқсас өсу факторының (IGF) рецепторларын фосфорилирлей алады. ГРК-тер сондай-ақ олардың киназалық белсенділігіне тәуелсіз клеткалық жауаптарды реттейді. Әсіресе, G протеинді жұптасқан рецептор киназасының GPCR емес серіктес протеиндердің әртүрлі репертуарымен өзара әрекеттесетіндігі белгілі, бірақ басқа GRK- лардың да GPCR емес серіктестері бар. GRK2 және GRK3 RGS гомология (RH) домендері Gq отбасының гетеротримерлік G протеиндерінің кіші бірліктерімен байланысады, бірақ бұл RH домендері G протеинінің сигналын сөндіру үшін дәстүрлі RGS ақуыздары сияқты GTPазаны белсендіретін ақуыздар ретінде әрекет ете алмағанына қарамастан, бұл байланысу G белдіктерін белсенді G ақуыздарын олардың эффектті ақуыздарынан, мысалы, фосфолипаза C бетадан бөледі.
GRKs also phosphorylate non GPCR substrates. GRK2 and GRK5 can phosphorylate some tyrosine kinase receptors, including the receptor for platelet derived growth factor (PDGF) and insulin like growth factor (IGF). GRKs also regulate cellular responses independent of their kinase activity. In particular, G protein coupled receptor kinase 2 is known to interact with a diverse repertoire of non GPCR partner proteins, but other GRKs also have non GPCR partners. The RGS homology (RH) domain of GRK2 and GRK3 binds to heterotrimeric G protein subunits of the Gq family, but despite these RH domains being unable to act as GTPase activating proteins like traditional RGS proteins to turn off G protein signaling, this binding reduces Gq signaling by sequestering active G proteins away from their effector proteins such as phospholipase C beta.