Введение
G-протеиносоединенные рецепторные киназы (GPCRK, GRK) являются семейством белковых киназ в составе AGC (протеинокиназа А, протеинокиназа G, протеинокиназа C) группы киназ. Как и все AGC-киназы, GRK используют АТФ для добавления фосфата к серину и треонину в определенных местах целевых белков. В частности, ГРК фосфорилируют внутриклеточные домены рецепторов, связанных с белком G (ГПКР). ГРК функционируют в тандеме с белками арестина для регулирования чувствительности ГПЦР для стимуляции гетеротримерных Г- белковых и Г- белковых независимых сигнальных путей.
Деятельность и регулирование ГРК
GRK обычно находятся в неактивном состоянии, но их активность киназы стимулируется связыванием с активированным лигандом GPCR (а не регуляторным фосфорилированием, как это обычно бывает в других киназах AGC). Поскольку существует только семь ГРК (из которых только 4 широко экспрессируются в организме), но более 800 человеческих ГРКК, ГРКК, по-видимому, имеют ограниченную селективность места фосфорилирования и регулируются в основном активным состоянием ГРКК. Вместо этого невизуальные GRK ингибируются белком кальциевязывающим кальмодулином.
Структуры ГРК
Рентгеновские кристаллические структуры получены для нескольких GRK (GRK1, GRK2, GRK4, GRK5 и GRK6), в одиночку или связанных с лигандами. В целом, ГРК имеют общую гомологию последовательности и организацию домена, в которой центральному каталитическому домену белковой киназы предшествует домен с гомологией к активному домену регулятора белка G сигнальных белков, белков RGS (гомология RGS RH домен) и сопровождается переменной регуляторной областью хвоста карбоксильного терминала.
Физиологические функции ГРК
GRK1 участвует в фосфорилировании и деактивации родопсина в зрении, вместе с аррестин 1, также известный как S- антиген. Дефекты в GRK1 приводят к стационарной ночной слепоте Огучи. GRK7 аналогично регулирует фосфорилирование и деактивацию конусового опсина в цветовом зрении вместе с конусовым арестин, также известный как арестин 4 или X арестин. Полиморфизм в гене GRK4 был связан как с генетической, так и с приобретенной гипертонией, действуя частично через почечные дофаминовые рецепторы. У людей полиморфизм последовательности GRK5 на остатке 41 (лейцин, а не глутамин), который наиболее распространен у лиц африканского происхождения, приводит к повышенной десенсибилизации бета- 2 адренергических рецепторов дыхательных путей, мишени лекарственного средства при астме. У рыб-зебр и у людей потеря функции GRK5 была связана с пороками сердца, вызванными гетеротаксией, серией дефектов развития, возникающих из-за неправильной лево-правой латеральности во время органогенеза. У мышей регуляция GRK6 рецепторов дофамина D2 в области стриатума мозга изменяет чувствительность к психостимулирующим препаратам, действующим через дофамин, и GRK6 была замешана в болезни Паркинсона и в дискинезических побочных эффектах антипаркинсоновой терапии препаратом L DOPA.
Функции GRK, не относящиеся к GPCR
ГРК также фосфорилируют субстраты, не являющиеся ГПЧР. GRK2 и GRK5 могут фосфорилировать некоторые рецепторы тирозинкиназы, включая рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и инсулиноподобного фактора роста (IGF). ГРК также регулируют клеточные реакции независимо от их кинезировочной активности. В частности, известно, что G- белкосоединенный рецептор-киназа 2 взаимодействует с разнообразным репертуаром не- GPCR- белков-партнеров, но другие GRK также имеют не- GPCR- белки-партнеры. Домен RGS гомологии (RH) GRK2 и GRK3 связывается с гетеротримерными подединицами белка G семейства Gq, но, несмотря на то, что эти домены RH не могут действовать как белки, активирующие GTPазу, как традиционные белки RGS, чтобы отключить сигнализацию белка G, это связывание уменьшает сигнализацию Gq, отгоняя активные белки G от их эффекторных белков, таких как фосфолипаза C бета.