Реакция Дильса-Альдера: Механизм и Применение

Введение

Химическая реакция

В органической химии реакция Дильса-Альдера — это химическая реакция между конъюгированным диеном и замещенным алкеном, обычно называемым диенофилом, приводящая к образованию замещенного производного циклогексена. Это прототипичный пример перициклической реакции с согласованным механизмом. Более конкретно, она классифицируется как терморазрешенное [4+2] циклоприсоединение с символом Вудварда-Гоффмана [π4s + π2s]. Впервые она была описана Отто Дильсом и Куртом Альдером в 1928 году. За открытие этой реакции они были удостоены Нобелевской премии по химии в 1950 году. Благодаря одновременному образованию двух новых углерод-углеродных связей, реакция Дильса-Альдера предоставляет надежный способ формирования шестичленных колец с хорошим контролем над регио- и стереохимическими исходами. Следовательно, она стала мощным и широко применяемым инструментом для введения химической сложности в синтез природных соединений и новых материалов. Базовая концепция также применяется к π-системам, содержащим гетероатомы, таким как карбонильные группы и имины, которые образуют соответствующие гетероциклы; этот вариант известен как гетеро-реакция Дильса-Альдера. Реакция также была обобщена для других размеров колец, однако ни одно из этих обобщений не сравнится с образованием шестичленных колец по масштабу и универсальности. Из-за отрицательных значений ΔH° и ΔS° для типичной реакции Дильса-Альдера, микроскопически обратная реакция Дильса-Альдера становится благоприятной при высоких температурах, хотя это имеет синтетическое значение лишь для ограниченного числа аддуктов Дильса-Альдера, как правило, обладающих некоторыми специфическими структурными особенностями; эта обратная реакция известна как ретро-реакция Дильса-Альдера.

Механизм

Реакция является примером согласованной перициклической реакции. Считается, что она протекает через одно циклическое переходное состояние, без образования промежуточных продуктов в ходе реакции. Таким образом, реакция Дильса-Альдера регулируется соображениями орбитальной симметрии: она классифицируется как [π4s + π2s] циклоприсоединение, что указывает на то, что она протекает посредством супрафациального/супрафациального взаимодействия 4π-электронной системы (структуры диена) с 2π-электронной системой (структуры диенофила), взаимодействие, которое приводит к переходному состоянию без дополнительного энергетического барьера, обусловленного орбитальной симметрией, и позволяет реакции Дильса-Альдера протекать с относительной легкостью. Рассмотрение граничных молекулярных орбиталей (ГМО) реагентов позволяет понять, почему это так. (Тот же вывод можно сделать из диаграммы корреляции орбиталей или анализа Дьюара-Циммермана.) Для более распространенной реакции Дильса-Альдера с "нормальным" запросом электронов, более важным из двух взаимодействий HOMO/LUMO является взаимодействие между ψ2 богатого электронами диена, как высшей занятой молекулярной орбитали (ВЗМО), с π* бедного электронами диенофила, как наименьшей незанятой молекулярной орбитали (НЗМО). Однако энергетический зазор между ВЗМО и НЗМО достаточно мал, чтобы роли могли быть поменяны местами путем изменения электронных эффектов заместителей в двух компонентах. В реакции Дильса-Альдера с "обратным" запросом электронов, электроноакцепторные заместители в диене снижают энергию его пустой орбитали ψ3, а электронодонорные заместители в диенофиле повышают энергию его заполненной π-орбитали настолько, что взаимодействие между этими двумя орбиталями становится наиболее энергетически выгодным стабилизирующим орбитальным взаимодействием. Независимо от того, какая ситуация имеет место, ВЗМО и НЗМО компонентов находятся в фазе, и в результате происходит образующее взаимодействие, что можно увидеть на диаграмме ниже. Поскольку реагенты находятся в основном состоянии, реакция инициируется термически и не требует активации светом. Хотя большинство реакций Дильса-Альдера протекают по согласованному механизму, этот вопрос, однако, был тщательно оспорен. Несмотря на то, что подавляющее большинство реакций Дильса-Альдера демонстрируют стереоспецифичное син-присоединение двух компонентов, был предложен дирадикальный промежуточный продукт, даже в воде. Реакция циклопентадиена и бутенона, например, протекает в воде в 700 раз быстрее, чем в 2,2,4-триметилпентане в качестве растворителя, что может быть связано со стабилизацией переходного состояния водородными связями. Геометрия диенового и диенофильного компонентов определяет стереохимические детали продукта. Особенно для межмолекулярных реакций предпочтительное позиционное и стереохимическое соотношение заместителей в двух компонентах по отношению друг к другу контролируется электронными эффектами. Однако для внутримолекулярных реакций циклоприсоединения Дильса-Альдера конформационная стабильность структуры переходного состояния может оказывать решающее влияние.

The reaction is an example of a concerted pericyclic reaction. It is believed to occur via a single, cyclic transition state, with no intermediates generated during the course of the reaction. As such, the Diels–Alder reaction is governed by orbital symmetry considerations: it is classified as a [π4s + π2s] cycloaddition, indicating that it proceeds through the suprafacial/suprafacial interaction of a 4π electron system (the diene structure) with a 2π electron system (the dienophile structure), an interaction that leads to a transition state without an additional orbital symmetry imposed energetic barrier and allows the Diels–Alder reaction to take place with relative ease. A consideration of the reactants' frontier molecular orbitals (FMO) makes plain why this is so. (The same conclusion can be drawn from an orbital correlation diagram or a Dewar Zimmerman analysis.) For the more common "normal" electron demand Diels–Alder reaction, the more important of the two HOMO/LUMO interactions is that between the electron rich diene's ψ2 as the highest occupied molecular orbital (HOMO) with the electron deficient dienophile's π* as the lowest unoccupied molecular orbital (LUMO). However, the HOMO–LUMO energy gap is close enough that the roles can be reversed by switching electronic effects of the substituents on the two components. In an inverse (reverse) electron demand Diels–Alder reaction, electron withdrawing substituents on the diene lower the energy of its empty ψ3 orbital and electron donating substituents on the dienophile raise the energy of its filled π orbital sufficiently that the interaction between these two orbitals becomes the most energetically significant stabilizing orbital interaction. Regardless of which situation pertains, the HOMO and LUMO of the components are in phase and a bonding interaction results as can be seen in the diagram below. Since the reactants are in their ground state, the reaction is initiated thermally and does not require activation by light. is that most Diels–Alder reactions proceed through a concerted mechanism; the issue, however, has been thoroughly contested. Despite the fact that the vast majority of Diels–Alder reactions exhibit stereospecific, syn addition of the two components, a diradical intermediate has been postulated and even in water. The reaction of cyclopentadiene and butenone for example is 700 times faster in water relative to 2,2,4 trimethylpentane as solvent. or hydrogen bond stabilization of the transition state. The geometry of the diene and dienophile components each propagate into stereochemical details of the product. For intermolecular reactions especially, the preferred positional and stereochemical relationship of substituents of the two components compared to each other are controlled by electronic effects. However, for intramolecular Diels–Alder cycloaddition reactions, the conformational stability of the structure of the transition state can be an overwhelming influence.

Региональная селективность

Теория граничных молекулярных орбиталей также использовалась для объяснения закономерностей региональной селективности, наблюдаемых в реакциях Дильса-Альдера замещенных систем. Расчет энергии и орбитальных коэффициентов граничных орбиталей компонентов дает представление, которое хорошо согласуется с более простым анализом резонансных эффектов заместителей, как проиллюстрировано ниже. В целом, региональная селективность, наблюдаемая как для реакций Дильса-Альдера с нормальным, так и с обратным запросом электронов, подчиняется правилу орто-пара, названному так, поскольку продукт циклогексена содержит заместители в положениях, аналогичных орто- и пара-положениям ди-замещенных аренов. Например, в сценарии нормального запроса диен, несущий электрон-донорную группу (EDG) в положении C1, имеет наибольший коэффициент HOMO в положении C4, в то время как диенофил с электрон-акцепторной группой (EWG) в положении C1 имеет наибольший коэффициент LUMO в положении C2. Сопоставление этих двух коэффициентов приводит к образованию "орто"-продукта, как показано в примере 1 на рисунке ниже. Диен, замещенный в положении C2, как в примере 2 ниже, имеет наибольший коэффициент HOMO в положении C1, что приводит к образованию "пара"-продукта. Аналогичный анализ соответствующих сценариев обратного запроса приводит к получению аналогичных продуктов, как показано в примерах 3 и 4. Рассматривая канонические мезомерные формы, приведенные выше, легко убедиться, что эти результаты соответствуют ожиданиям, основанным на рассмотрении электронной плотности и поляризации. В целом, в отношении наиболее энергетически согласованной пары HOMO-LUMO, максимизация энергии взаимодействия путем образования связей между центрами с наибольшими коэффициентами граничных орбиталей позволяет предсказать основной региоизомер, который образуется при данной комбинации диена и диенофила. Однако случаи, когда резонансный аргумент и соответствие наибольших орбитальных коэффициентов противоречат друг другу, встречаются редко.

Стереоспецифичность и стереоселективность

Реакции Дильса–Альдера, будучи согласованными циклоприсоединениями, являются стереоспецифическими. Стереохимическая информация о диене и диенофиле сохраняется в продукте в виде син-присоединения по отношению к каждому компоненту. Например, заместители в цис- (транс-, соответственно) положении относительно двойной связи диенофила приводят к образованию заместителей, которые находятся в цис- (транс-, соответственно) положении на тех же углеродах по отношению к циклогексеновому кольцу. Аналогично, цис,цис- и транс,транс-диены дают цис-заместители на этих углеродах продукта, в то время как цис,транс-диены дают транс-заместители:

Реакции Дильса–Альдера, в которых соседние стереоцентры образуются на двух концах вновь образованных одинарных связей, предполагают два различных возможных стереохимических исхода. Это стереоселективная ситуация, основанная на относительной ориентации двух отдельных компонентов при их взаимодействии. В контексте реакции Дильса–Альдера переходное состояние, в котором наиболее значимый заместитель (электроноакцепторная и/или конъюгирующая группа) на диенофиле ориентирован к π-системе диена и "подныривает" под нее в ходе реакции, известно как эндо-переходное состояние. В альтернативном экзо-переходном состоянии он ориентирован от нее. (Термины эндо и экзо имеют более широкое применение в стереохимической номенклатуре.) В случаях, когда диенофил имеет один электроноакцепторный/конъюгирующий заместитель или два электроноакцепторных/конъюгирующих заместителя в цис-положении друг к другу, исход часто можно предсказать. В этих сценариях Дильса–Альдера "нормального спроса" эндо-переходное состояние обычно предпочтительнее, несмотря на то, что оно часто более стерически затруднено. Это предпочтение известно как правило эндо-Альдера. Как первоначально сформулировал Альдер, предпочтительным является переходное состояние с "максимальным накоплением двойных связей". Эндоселективность обычно выше для жестких диенофилов, таких как малеиновый ангидрид и бензохинон; для других, таких как акрилаты и кротонаты, селективность не очень выражена. Наиболее общепринятым объяснением этого эффекта является благоприятное взаимодействие между π-системами диенофила и диена, взаимодействие, описываемое как вторичный орбитальный эффект, хотя дипольные и ван-дер-ваальсовы притяжения также могут играть роль, а растворитель иногда может существенно влиять на селективность. Объяснение вторичного орбитального перекрытия впервые было предложено Вудвордом и Хоффманом. Согласно этому объяснению, орбитали, связанные с группой, конъюгированной с двойной связью диенофила, перекрываются с внутренними орбиталями диена, что возможно только для эндо-переходного состояния. Хотя первоначальное объяснение касалось только орбитали на атоме α к двойной связи диенофила, Салем и Хоук впоследствии предположили, что орбитали на атомах α и β также участвуют, когда позволяет молекулярная геометрия. Часто, как в случае с высокозамещенными диенами, очень объемными диенофилами или обратимыми реакциями (например, с фураном в качестве диена), стерические эффекты могут пересилить нормальную эндоселективность в пользу экзоизомера.

Diels–Alder reactions in which adjacent stereocenters are generated at the two ends of the newly formed single bonds imply two different possible stereochemical outcomes. This is a stereoselective situation based on the relative orientation of the two separate components when they react with each other. In the context of the Diels–Alder reaction, the transition state in which the most significant substituent (an electron withdrawing and/or conjugating group) on the dienophile is oriented towards the diene π system and slips under it as the reaction takes place is known as the endo transition state. In the alternative exo transition state, it is oriented away from it. (There is a more general usage of the terms endo and exo in stereochemical nomenclature.) In cases where the dienophile has a single electron withdrawing / conjugating substituent, or two electron withdrawing / conjugating substituents cis to each other, the outcome can often be predicted. In these "normal demand" Diels–Alder scenarios, the endo transition state is typically preferred, despite often being more sterically congested. This preference is known as the Alder endo rule. As originally stated by Alder, the transition state that is preferred is the one with a "maximum accumulation of double bonds." Endo selectivity is typically higher for rigid dienophiles such as maleic anhydride and benzoquinone; for others, such as acrylates and crotonates, selectivity is not very pronounced. The most widely accepted explanation for the origin of this effect is a favorable interaction between the π systems of the dienophile and the diene, an interaction described as a secondary orbital effect, though dipolar and van der Waals attractions may play a part as well, and solvent can sometimes make a substantial difference in selectivity. The secondary orbital overlap explanation was first proposed by Woodward and Hoffmann. In this explanation, the orbitals associated with the group in conjugation with the dienophile double bond overlap with the interior orbitals of the diene, a situation that is possible only for the endo transition state. Although the original explanation only invoked the orbital on the atom α to the dienophile double bond, Salem and Houk have subsequently proposed that orbitals on the α and β carbons both participate when molecular geometry allows. Often, as with highly substituted dienes, very bulky dienophiles, or reversible reactions (as in the case of furan as diene), steric effects can override the normal endo selectivity in favor of the exo isomer.

Диета

Диеновый компонент реакции Дильса-Альдера может быть как цепным, так и циклическим и способен нести множество различных типов заместителей. Объемный заместитель в положении C2 или C3 может увеличить скорость реакции, дестабилизируя s-транс-конформацию и заставляя диен переходить в реакционноспособную s-цис-конформацию. Например, 2-трет-бутилбута-1,3-диен в 27 раз более реактивен, чем простой бутадиен. И наоборот, диен с объемными заместителями в положениях C2 и C3 менее реактивен, поскольку стерические взаимодействия между заместителями дестабилизируют s-цис-конформацию. Особенно реактивным диеном является 1-метокси-3-триметилсилоксибута-1,3-диен, также известный как диен Данишевского. Он обладает особой синтетической ценностью как средство получения α,β-ненасыщенных циклогексеноновых систем путем элиминирования 1-метокси-заместителя после депротекции энольного силилового эфира. Другие синтетически полезные производные диена Данишевского включают 1,3-алкокси-1-триметилсилокси-1,3-бутадиены (диены Brassard) и 1-диалкиламино-3-триметилсилокси-1,3-бутадиены (диены Rawal). Повышенная реактивность этих и подобных диенов является результатом синергетического вклада донорных групп в положениях C1 и C3, что значительно повышает энергию НСМО по сравнению с сопоставимым монозамещенным диеном. Нестабильные (и, следовательно, высокореактивные) диены могут быть синтетически полезными, например, хинодиметаны могут генерироваться in situ. В отличие от них, стабильные диены, такие как нафталин, требуют жестких условий и/или высокореактивных диенофилов, таких как N-фенилмалеимид. Антрацен, будучи менее ароматичным (и, следовательно, более реактивным в реакциях Дильса-Альдера) в своем центральном кольце, способен образовывать 9,10-аддукт с малеиновым ангидридом при 80 °C и даже с ацетиленом, слабым диенофилом, при 250 °C.

Диенофил

В нормальной реакции Дильса-Альдера диенофил имеет электрон-акцепторную группу в сопряжении с алкеном; в сценарии обратного спроса диенофил сопряжен с электрон-донорной группой. К другим функциональным группам относятся фосфониевые заместители (образующие экзоциклические двойные связи после реакции Виттига), различные сульфоксидные и сульфонильные функциональности (оба являются эквивалентами ацетилена) и нитрогруппы (эквиваленты кетена). Карбонильные группы, например, могут успешно реагировать с диенами с образованием дигидропирановых колец, реакция известна как оксо-реакция Дильса-Альдера, а имины могут использоваться в качестве диенофилов или в различных положениях диена для образования различных N-гетероциклических соединений посредством аза-реакции Дильса-Альдера. Нитрозосоединения (R N=O) могут реагировать с диенами с образованием оксазинов. Хлоросульфонилизоцианат может быть использован в качестве диенофила для получения лактама Винса.

Активация кислоты Льюиса

Кислоты Льюиса, такие как хлорид цинка, трифторид бора, тетрахлорид олова или хлорид алюминия, могут катализировать реакции Дильса-Альдера, связываясь с диенофилом. Традиционно повышенная реакционная способность реакции Дильса-Альдера объяснялась способностью кислоты Льюиса понижать энергию LUMO активированного диенофила, что приводит к уменьшению энергетической разницы между орбиталями HOMO и LUMO при нормальном электронном спросе и, следовательно, к более стабилизирующим орбитальным взаимодействиям. Однако недавние исследования показали, что это обоснование катализируемых кислотами Льюиса реакций Дильса-Альдера неверно. Было обнаружено, что кислоты Льюиса ускоряют реакцию Дильса-Альдера, уменьшая дестабилизирующее стерическое отталкивание Паули между взаимодействующим диеном и диенофилом, а не понижая энергию LUMO диенофила и, следовательно, усиливая орбитальное взаимодействие при нормальном электронном спросе. Кислота Льюиса связывается с диенофилом посредством донорно-акцепторного взаимодействия, что поляризует плотность занятых орбиталей от реактивной двойной связи C=C диенофила в сторону кислоты Льюиса. Эта уменьшенная плотность занятых орбиталей на двойной связи C=C диенофила, в свою очередь, вступает в менее отталкивающее орбитальное взаимодействие замкнутых оболочек с входящим диеном, уменьшая дестабилизирующее стерическое отталкивание Паули и, следовательно, снижая энергетический барьер реакции Дильса-Альдера. Кроме того, катализатор кислоты Льюиса также увеличивает асинхронность реакции Дильса-Альдера, делая занятую π-орбиталь, расположенную на двойной связи C=C диенофила, асимметричной. В результате эта повышенная асинхронность приводит к дополнительному снижению дестабилизирующего стерического отталкивания Паули, а также к уменьшению напряжения деформации реагентов, другими словами, снижает дестабилизирующее напряжение активации (также известное как энергия искажения). Этот действующий каталитический механизм известен как катализ понижения Паули и применим ко многим органическим реакциям. Первоначальное обоснование реакций Дильса-Альдера, катализируемых кислотами Льюиса, неверно, поскольку, помимо понижения энергии LUMO диенофила, кислота Льюиса также понижает энергию HOMO диенофила и, следовательно, увеличивает энергетическую разницу между орбиталями LUMO и HOMO при обратном электронном спросе. Таким образом, катализаторы кислот Льюиса действительно усиливают орбитальное взаимодействие при нормальном электронном спросе, понижая энергию LUMO диенофила, но одновременно ослабляют орбитальное взаимодействие при обратном электронном спросе, также понижая энергию HOMO диенофила. Эти два противоположных эффекта эффективно компенсируют друг друга, приводя к практически неизменным орбитальным взаимодействиям по сравнению с соответствующими некатализируемыми реакциями Дильса-Альдера, что делает этот механизм не активным в реакциях Дильса-Альдера, катализируемых кислотами Льюиса.

Lewis acids, such as zinc chloride, boron trifluoride, tin tetrachloride, or aluminium chloride, can catalyze Diels–Alder reactions by binding to the dienophile. Traditionally, the enhanced Diels Alder reactivity is ascribed to the ability of the Lewis acid to lower the LUMO of the activated dienophile, which results in a smaller normal electron demand HOMO LUMO orbital energy gap and hence more stabilizing orbital interactions. Recent studies, however, have shown that this rationale behind Lewis acid catalyzed Diels–Alder reactions is incorrect. It is found that Lewis acids accelerate the Diels–Alder reaction by reducing the destabilizing steric Pauli repulsion between the interacting diene and dienophile and not by lowering the energy of the dienophile's LUMO and consequently, enhancing the normal electron demand orbital interaction. The Lewis acid binds via a donor acceptor interaction to the dienophile and via that mechanism polarizes occupied orbital density away from the reactive C=C double bond of the dienophile towards the Lewis acid. This reduced occupied orbital density on C=C double bond of the dienophile will, in turn, engage in a less repulsive closed shell closed shell orbital interaction with the incoming diene, reducing the destabilizing steric Pauli repulsion and hence lowers the Diels–Alder reaction barrier. In addition, the Lewis acid catalyst also increases the asynchronicity of the Diels–Alder reaction, making the occupied π orbital located on the C=C double bond of the dienophile asymmetric. As a result, this enhanced asynchronicity leads to an extra reduction of the destabilizing steric Pauli repulsion as well as a diminishing pressure on the reactants to deform, in other words, it reduced the destabilizing activation strain (also known as distortion energy). This working catalytic mechanism is known as Pauli lowering catalysis, which is operative in a variety of organic reactions. The original rationale behind Lewis acid catalyzed Diels–Alder reactions is incorrect, because besides lowering the energy of the dienophile's LUMO, the Lewis acid also lowers the energy of the HOMO of the dienophile and hence increases the inverse electron demand LUMO HOMO orbital energy gap. Thus, indeed Lewis acid catalysts strengthen the normal electron demand orbital interaction by lowering the LUMO of the dienophile, but, they simultaneously weaken the inverse electron demand orbital interaction by also lowering the energy of the dienophile's HOMO. These two counteracting phenomena effectively cancel each other, resulting in nearly unchanged orbital interactions when compared to the corresponding uncatalyzed Diels–Alder reactions and making this not the active mechanism behind Lewis acid catalyzed Diels–Alder reactions.

Асимметричные дилеры

Для влияния на стереоселективность реакции Дильса-Альдера было разработано множество методов, таких как использование хиральных вспомогательных веществ, катализ хиральными кислотами Льюиса и катализ малыми органическими молекулами. Существуют оксаборолидины, бис-оксазолин-медные хелаты, имидазолин-катализ и множество других методологий для проведения диастерео- и энантиоселективных реакций Дильса-Альдера.

Гексадегидро Диелс

В реакции гексадегидро-Дильса-Альдера используются алкины и диины вместо алкенов и диенов, образуя нестабильный бензиновый интермедиат, который затем может быть захвачен с образованием ароматического продукта. Эта реакция позволяет формировать сильно функционализированные ароматические кольца за один этап.

Применение и естественное происхождение

Ретро-реакция Дильса-Альдера используется в промышленном производстве циклопентадиена. Циклопентадиен является предшественником различных норборненов, которые широко используются в качестве мономеров. Реакция Дильса-Альдера также применяется в производстве витамина B6.

История

Работа Дильса и Алдера описана в серии из 28 статей, опубликованных в Justus Liebigs Annalen der Chemie и Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft с 1928 по 1937 год. Первые 19 статей были написаны Дильсом и Алдером, а последующие – Дильсом и различными соавторами.

Применение в полном синтезе

Реакция Диелса-Альдера была одним из этапов раннего получения стероидов кортизона и холестерина. Реакция включала присоединение бутадиена к хинону. Реакции Диелса-Альдера использовались в оригинальном синтезе простагландинов F2α и E2. Реакция Диелса-Альдера определяет относительную стереохимию трех смежных стереоцентров в простагландиновом циклопентановом ядре. Требовалась активация тетрафторборатом меди(II) в качестве кислоты Льюиса. Реакция Диелса-Альдера использовалась в синтезе префената динатрия, биосинтетического предшественника аминокислот фенилаланина и тирозина. В синтезе резерпина используется реакция Диелса-Альдера для формирования цис-декалина, составляющего кольца D и E. В другом синтезе резерпина цис-сконденсированные кольца D и E образовались в результате реакции Диелса-Альдера. Внутримолекулярная реакция Диелса-Альдера пиранона, представленного ниже, с последующим отщеплением углекислого газа посредством ретро [4+2] дала бициклический лактам. Эпоксидирование по менее затрудненной α-стороне, за которым следовало раскрытие эпоксидного кольца по менее затрудненному атому углерода C18, обеспечило желаемую стереохимию в этих положениях, а цис-сконденсация была достигнута с помощью гидрирования, также протекающего преимущественно по менее затрудненной стороне. Пираноны также использовались в качестве диенофилов в полном синтезе таксола. Межмолекулярная реакция гидроксипирона и α,β-ненасыщенного эфира, показанная ниже, характеризовалась низким выходом и региоселективностью; однако, при направляющем воздействии фенилбороновой кислоты желаемый аддукт можно было получить с выходом 61% после отщепления боратного эфира неопентилгликолем. Стереоспецифичность реакции Диелса-Альдера в данном случае позволила определить четыре стереоцентра, которые были сохранены в конечном продукте. Реакция Диелса-Альдера является ключевым этапом в синтезе ( ) фурахиноцина C. Таберсонин был получен с помощью реакции Диелса-Альдера для установления цис-относительной стереохимии алкалоидного ядра. Превращение цис-альдегида в соответствующий алкен посредством олефинирования Виттига и последующий метатез с замыканием кольца с использованием катализатора Шрока привели к образованию второго кольца алкалоидного ядра. Диен в этом случае примечателен как пример 1-амино-3-силоксибутадиена, также известного как диен Равала. (+) Стерпурен можно получить посредством асимметричной реакции D A, включающей замечательную внутримолекулярную реакцию Диелса-Альдера аллена. [2,3]-сигматропная перегруппировка тиофенильной группы с образованием сульфоксида, как показано ниже, протекала энантиоспецифически благодаря предопределенной стереохимии пропаргилового спирта. Таким образом, образовавшийся изомер аллена мог направлять реакцию Диелса-Альдера только на одну сторону образовавшегося "диена". Тетрациклическое ядро антибиотика ( ) тетрациклина было получено с помощью реакции Диелса-Альдера. Термически инициированное конротационное раскрытие бензоциклобутена привело к образованию о-хинодиметана, который вступил в межмолекулярную реакцию с образованием тетрациклинового скелета. Свободная гидроксильная группа диенофила необходима для успешного протекания реакции, поскольку гидроксизащищенные производные не реагировали при различных условиях реакции. Такэмура и соавторы синтезировали кантаридин в 1980 году с помощью реакции Диелса-Альдера, используя высокое давление. Синтетические применения реакции Диелса-Альдера были широко рассмотрены в литературе.

The Diels–Alder reaction was one step in an early preparation of the steroids cortisone and cholesterol. The reaction involved the addition of butadiene to a quinone. Diels–Alder reactions were used in the original synthesis of prostaglandins F2α and E2. The Diels–Alder reaction establishes the relative stereochemistry of three contiguous stereocenters on the prostaglandin cyclopentane core. Activation by Lewis acidic cupric tetrafluoroborate was required. A Diels–Alder reaction was used in the synthesis of disodium prephenate, a biosynthetic precursor of the amino acids phenylalanine and tyrosine. A synthesis of reserpine uses a Diels–Alder reaction to set the cis decalin framework of the D and E rings. In another synthesis of reserpine, the cis fused D and E rings was formed by a Diels–Alder reaction. Intramolecular Diels–Alder of the pyranone below with subsequent extrusion of carbon dioxide via a retro [4+2] afforded the bicyclic lactam. Epoxidation from the less hindered α face, followed by epoxide opening at the less hindered C18 afforded the desired stereochemistry at these positions, while the cis fusion was achieved with hydrogenation, again proceeding primarily from the less hindered face. A pyranone was similarly used as the dienophile in the total synthesis of taxol. The intermolecular reaction of the hydroxy pyrone and α,β–unsaturated ester shown below suffered from poor yield and regioselectivity; however, when directed by phenylboronic acid the desired adduct could be obtained in 61% yield after cleavage of the boronate with neopentyl glycol. The stereospecificity of the Diels–Alder reaction in this instance allowed for the definition of four stereocenters that were carried on to the final product. A Diels–Alder reaction is a key step in the synthesis of ( ) furaquinocin C.

Tabersonine was prepared by a Diels–Alder reaction to establish cis relative stereochemistry of the alkaloid core. Conversion of the cis aldehyde to its corresponding alkene by Wittig olefination and subsequent ring closing metathesis with a Schrock catalyst gave the second ring of the alkaloid core. The diene in this instance is notable as an example of a 1 amino 3 siloxybutadiene, otherwise known as a Rawal diene. (+) Sterpurene can be prepared by asymmetric D A reaction that featured a remarkable intramolecular Diels–Alder reaction of an allene. The [2,3] sigmatropic rearrangement of the thiophenyl group to give the sulfoxide as below proceeded enantiospecifically due to the predefined stereochemistry of the propargylic alcohol. In this way, the single allene isomer formed could direct the Diels–Alder reaction to occur on only one face of the generated 'diene'. The tetracyclic core of the antibiotic ( ) tetracycline was prepared with a Diels–Alder reaction. Thermally initiated, conrotatory opening of the benzocyclobutene generated the o quinodimethane, which reacted intermolecularly to give the tetracycline skeleton. The dienophile's free hydroxyl group is integral to the success of the reaction, as hydroxyl protected variants did not react under several different reaction conditions. Takemura et al. synthesized cantharidin in 1980 by Diels–Alder reaction, utilizing high pressure. Synthetic applications of the Diels–Alder reaction have been reviewed extensively.