Введение
Онкоген – это ген, обладающий потенциалом вызывать рак. В опухолевых клетках эти гены часто мутируют или экспрессируются на высоком уровне. Большинство нормальных клеток подвергаются запрограммированной гибели (апоптозу), если критические функции нарушены. Активированные онкогены могут предотвращать апоптоз и стимулировать выживание и пролиферацию клеток. Большинство онкогенов изначально представляли собой протоонкогены – нормальные гены, участвующие в росте и пролиферации клеток или ингибировании апоптоза. Мутации, приводящие к повышению регуляции нормальных генов, стимулирующих клеточный рост (мутации с усилением функции), предрасполагают клетку к раку и превращают их в онкогены. Обычно для развития рака требуется действие нескольких онкогенов в сочетании с мутациями в генах-супрессорах опухолей или генах, регулирующих апоптоз. С 1970-х годов в человеческих раках было идентифицировано множество онкогенов. Многие противораковые препараты нацелены на белки, кодируемые онкогенами. Онкогены представляют собой разнообразный набор генов, и их белковые продукты оказывают плейотропное воздействие на сложные регуляторные каскады в клетке. Протоонкогены – это гены, которые обычно стимулируют рост и деление клеток для создания новых клеток или поддержания жизнеспособности существующих. При переэкспрессии протоонкогены могут быть непроизвольно активированы, превращаясь в онкогены. Активация онкогенов в клетках может происходить различными путями:
the journal
An oncogene is a gene that has the potential to cause cancer. In tumor cells, these genes are often mutated, or expressed at high levels. Most normal cells undergo a preprogrammed rapid cell death (apoptosis) if critical functions are altered and then malfunction. Activated oncogenes can cause those cells designated for apoptosis to survive and proliferate instead. Most oncogenes began as proto oncogenes: normal genes involved in cell growth and proliferation or inhibition of apoptosis. If, through mutation, normal genes promoting cellular growth are up regulated (gain of function mutation), they predispose the cell to cancer and are termed oncogenes. Usually, multiple oncogenes, along with mutated apoptotic or tumor suppressor genes, act in concert to cause cancer. Since the 1970s, dozens of oncogenes have been identified in human cancer. Many cancer drugs target the proteins encoded by oncogenes. Oncogenes are a physically and functionally diverse set of genes, and as a result, their protein products have pleiotropic effects on a variety of intricate regulatory cascades within the cell. Genes known as proto oncogenes are those that normally encourage cell growth and division in order to generate new cells or sustain the viability of pre existing cells. When overexpressed, proto oncogenes can be inadvertently activated (turned on), which changes them to oncogenes. There are numerous ways to activate (turn on) oncogenes in cells:
Gene changes or mutations: A person's genetic "coding" may differ in a way that causes an oncogene to always be activated. These types of gene changes can develop spontaneously throughout the course of a person's life or they might be inherited from a parent when a transcription error occurs during cell division. Cells can frequently switch genes on or off via epigenetic mechanisms rather than actual genetic alterations. Alternately, different chemical compounds that can be linked to genetic material (DNA or RNA) may have an impact on which genes are active. An oncogene may sporadically become activated due to these epigenetic modifications. Visit Gene Alterations and Cancer to learn more about epigenetic alterations. Chromosomal rearrangement: Every living creature has chromosomes, which are substantial strands of DNA that contain the genes for a cell. A chromosome's DNA sequence may alter each time a cell divides. This could cause a gene to be located near to a proto oncogene that acts as an "on" switch, keeping it active even when it shouldn't. The cell can develop irregularly with the aid of this new oncogene. Gene duplication: If one cell has more copies of a gene than another, that cell may produce too much of a certain protein. The first human oncogene (HRAS), a crucial finding in the field of cancer research, was discovered more than 40 years ago, and since then, the number of novel pathogenic oncogenes has increased steadily. The discovery of specific small molecule inhibitors that specifically target the different oncogenic proteins and a comprehensive mechanistic analysis of the ways in which oncogenes dysregulate physiological signaling to cause different cancer types and developmental syndromes are potential future advances in the field of cancer research. Investigating the quickly expanding field of oncogene molecular research, the goal of this special issue was to generate practical translational indicators that could be able to meet clinical needs. Genes that are considered crucial for cancer can be divided into two categories based on whether the harmful mutations in them result in function loss or gain. Gain of function mutations of proto oncogenes drive cells to proliferate when they shouldn't, while loss of function mutations of tumor suppressor genes free cells from inhibitions that typically serve to control their numbers. The ability of the mutant genes, known as oncogenes, to steer a specific line of test cells toward malignant proliferation can occasionally be used to identify these later mutations, which have a dominating effect. Many of them were initially found to induce cancer in animals when they are introduced through viral vector infection, which carries genetic information from a prior host cell. Another method for identifying oncogenes is to look for genes that are activated by mutations in human cancer cells or by chromosomal translocations that may indicate the presence of a gene that is crucial for cancer. Oncogene as an prognostic markers in cancer therapy
Cancer patients are generally categorized according to clinical parameters in order to tailor their cancer therapy. For example, the separation of patients with acute leukemia into those with lymphocytic leukemia and those with myelocytic leukemia is important, because the optimal treatment for each form is different. Even in a particular disease, the identification of patients with good and poor prognostic potential is helpful, since more aggressive therapy may be needed to achieve a cure in the poor prognostic group. Oncogenes are prognostic markers in certain human cancers. N myc amplification is an independent determinant in predicting a poor outcome in childhood neuroblastoma. Those children with amplification of N myc, regardless of stage, will have shortened survival [1,2]. Thus, therapeutic efforts are concentrated on intensifying treatment in this poor prognostic group.
Генные изменения или мутации: генетический код человека может содержать варианты, приводящие к постоянной активации онкогена. Эти изменения могут возникать спонтанно в течение жизни или быть унаследованы от родителей из-за ошибок транскрипции при делении клеток. Клетки могут включать или выключать гены посредством эпигенетических механизмов, не связанных с изменениями в последовательности ДНК. Кроме того, химические соединения, модифицирующие генетический материал (ДНК или РНК), могут влиять на активность генов. Эпигенетические модификации могут приводить к спорадической активации онкогенов. Подробнее об эпигенетических изменениях можно узнать в разделе «Генные изменения и рак». Хромосомные перестройки: хромосомы – это крупные структуры ДНК, содержащие гены клетки. Последовательность ДНК хромосомы может изменяться при каждом делении клетки. Это может привести к расположению гена рядом с протоонкогеном, действующим как «переключатель», поддерживающим его активность, когда это нежелательно. Этот новый онкоген может способствовать нерегулярному развитию клетки. Дупликация генов: если клетка содержит больше копий гена, чем другая, она может производить избыточное количество определенного белка. Первый человеческий онкоген (HRAS) был обнаружен более 40 лет назад, и с тех пор число идентифицированных патогенных онкогенов постоянно растет. Перспективными направлениями исследований рака являются разработка специфических ингибиторов малых молекул, нацеленных на онкогенные белки, и детальный анализ механизмов, посредством которых онкогены нарушают физиологическую сигнализацию, вызывая различные типы рака и синдромы развития. Целью данного специального выпуска, посвященного быстро развивающейся области молекулярных исследований онкогенов, было создание практических трансляционных маркеров для удовлетворения клинических потребностей. Гены, играющие ключевую роль в развитии рака, можно разделить на две категории в зависимости от того, приводят ли вредные мутации к потере или приобретению функции. Мутации с усилением функции протоонкогенов стимулируют неконтролируемую пролиферацию клеток, в то время как мутации с потерей функции генов-супрессоров опухолей ослабляют контроль над ростом клеток. Способность мутантных генов, известных как онкогены, направлять клетки к злокачественной пролиферации иногда используется для идентификации этих мутаций, оказывающих доминирующее влияние. Многие из них были первоначально обнаружены как факторы, индуцирующие рак у животных при введении с помощью вирусных векторов, переносящих генетическую информацию из предыдущей клетки-хозяина. Другой способ идентификации онкогенов – поиск генов, активированных мутациями в раковых клетках человека или хромосомными транслокациями, указывающими на их роль в развитии рака. Онкогены как прогностические маркеры в терапии рака
the journal
An oncogene is a gene that has the potential to cause cancer. In tumor cells, these genes are often mutated, or expressed at high levels. Most normal cells undergo a preprogrammed rapid cell death (apoptosis) if critical functions are altered and then malfunction. Activated oncogenes can cause those cells designated for apoptosis to survive and proliferate instead. Most oncogenes began as proto oncogenes: normal genes involved in cell growth and proliferation or inhibition of apoptosis. If, through mutation, normal genes promoting cellular growth are up regulated (gain of function mutation), they predispose the cell to cancer and are termed oncogenes. Usually, multiple oncogenes, along with mutated apoptotic or tumor suppressor genes, act in concert to cause cancer. Since the 1970s, dozens of oncogenes have been identified in human cancer. Many cancer drugs target the proteins encoded by oncogenes. Oncogenes are a physically and functionally diverse set of genes, and as a result, their protein products have pleiotropic effects on a variety of intricate regulatory cascades within the cell. Genes known as proto oncogenes are those that normally encourage cell growth and division in order to generate new cells or sustain the viability of pre existing cells. When overexpressed, proto oncogenes can be inadvertently activated (turned on), which changes them to oncogenes. There are numerous ways to activate (turn on) oncogenes in cells:
Gene changes or mutations: A person's genetic "coding" may differ in a way that causes an oncogene to always be activated. These types of gene changes can develop spontaneously throughout the course of a person's life or they might be inherited from a parent when a transcription error occurs during cell division. Cells can frequently switch genes on or off via epigenetic mechanisms rather than actual genetic alterations. Alternately, different chemical compounds that can be linked to genetic material (DNA or RNA) may have an impact on which genes are active. An oncogene may sporadically become activated due to these epigenetic modifications. Visit Gene Alterations and Cancer to learn more about epigenetic alterations. Chromosomal rearrangement: Every living creature has chromosomes, which are substantial strands of DNA that contain the genes for a cell. A chromosome's DNA sequence may alter each time a cell divides. This could cause a gene to be located near to a proto oncogene that acts as an "on" switch, keeping it active even when it shouldn't. The cell can develop irregularly with the aid of this new oncogene. Gene duplication: If one cell has more copies of a gene than another, that cell may produce too much of a certain protein. The first human oncogene (HRAS), a crucial finding in the field of cancer research, was discovered more than 40 years ago, and since then, the number of novel pathogenic oncogenes has increased steadily. The discovery of specific small molecule inhibitors that specifically target the different oncogenic proteins and a comprehensive mechanistic analysis of the ways in which oncogenes dysregulate physiological signaling to cause different cancer types and developmental syndromes are potential future advances in the field of cancer research. Investigating the quickly expanding field of oncogene molecular research, the goal of this special issue was to generate practical translational indicators that could be able to meet clinical needs. Genes that are considered crucial for cancer can be divided into two categories based on whether the harmful mutations in them result in function loss or gain. Gain of function mutations of proto oncogenes drive cells to proliferate when they shouldn't, while loss of function mutations of tumor suppressor genes free cells from inhibitions that typically serve to control their numbers. The ability of the mutant genes, known as oncogenes, to steer a specific line of test cells toward malignant proliferation can occasionally be used to identify these later mutations, which have a dominating effect. Many of them were initially found to induce cancer in animals when they are introduced through viral vector infection, which carries genetic information from a prior host cell. Another method for identifying oncogenes is to look for genes that are activated by mutations in human cancer cells or by chromosomal translocations that may indicate the presence of a gene that is crucial for cancer. Oncogene as an prognostic markers in cancer therapy
Cancer patients are generally categorized according to clinical parameters in order to tailor their cancer therapy. For example, the separation of patients with acute leukemia into those with lymphocytic leukemia and those with myelocytic leukemia is important, because the optimal treatment for each form is different. Even in a particular disease, the identification of patients with good and poor prognostic potential is helpful, since more aggressive therapy may be needed to achieve a cure in the poor prognostic group. Oncogenes are prognostic markers in certain human cancers. N myc amplification is an independent determinant in predicting a poor outcome in childhood neuroblastoma. Those children with amplification of N myc, regardless of stage, will have shortened survival [1,2]. Thus, therapeutic efforts are concentrated on intensifying treatment in this poor prognostic group.
Пациенты с раком обычно классифицируются на основе клинических параметров для подбора оптимальной терапии. Например, разделение пациентов с острой лейкемией на группы с лимфобластной и миелобластной лейкемией важно, поскольку оптимальное лечение для каждой формы различается. Даже при одном и том же заболевании определение пациентов с благоприятным и неблагоприятным прогнозом полезно, поскольку пациентам с неблагоприятным прогнозом может потребоваться более агрессивная терапия для достижения излечения. Онкогены могут служить прогностическими маркерами при некоторых видах рака человека. Усиление N-myc является независимым фактором, предсказывающим неблагоприятный исход при нейробластоме у детей. У детей с усилением N-myc, независимо от стадии заболевания, наблюдается сокращение продолжительности жизни [1,2]. Поэтому терапевтические усилия направлены на интенсификацию лечения в этой группе пациентов с неблагоприятным прогнозом.
the journal
An oncogene is a gene that has the potential to cause cancer. In tumor cells, these genes are often mutated, or expressed at high levels. Most normal cells undergo a preprogrammed rapid cell death (apoptosis) if critical functions are altered and then malfunction. Activated oncogenes can cause those cells designated for apoptosis to survive and proliferate instead. Most oncogenes began as proto oncogenes: normal genes involved in cell growth and proliferation or inhibition of apoptosis. If, through mutation, normal genes promoting cellular growth are up regulated (gain of function mutation), they predispose the cell to cancer and are termed oncogenes. Usually, multiple oncogenes, along with mutated apoptotic or tumor suppressor genes, act in concert to cause cancer. Since the 1970s, dozens of oncogenes have been identified in human cancer. Many cancer drugs target the proteins encoded by oncogenes. Oncogenes are a physically and functionally diverse set of genes, and as a result, their protein products have pleiotropic effects on a variety of intricate regulatory cascades within the cell. Genes known as proto oncogenes are those that normally encourage cell growth and division in order to generate new cells or sustain the viability of pre existing cells. When overexpressed, proto oncogenes can be inadvertently activated (turned on), which changes them to oncogenes. There are numerous ways to activate (turn on) oncogenes in cells:
Gene changes or mutations: A person's genetic "coding" may differ in a way that causes an oncogene to always be activated. These types of gene changes can develop spontaneously throughout the course of a person's life or they might be inherited from a parent when a transcription error occurs during cell division. Cells can frequently switch genes on or off via epigenetic mechanisms rather than actual genetic alterations. Alternately, different chemical compounds that can be linked to genetic material (DNA or RNA) may have an impact on which genes are active. An oncogene may sporadically become activated due to these epigenetic modifications. Visit Gene Alterations and Cancer to learn more about epigenetic alterations. Chromosomal rearrangement: Every living creature has chromosomes, which are substantial strands of DNA that contain the genes for a cell. A chromosome's DNA sequence may alter each time a cell divides. This could cause a gene to be located near to a proto oncogene that acts as an "on" switch, keeping it active even when it shouldn't. The cell can develop irregularly with the aid of this new oncogene. Gene duplication: If one cell has more copies of a gene than another, that cell may produce too much of a certain protein. The first human oncogene (HRAS), a crucial finding in the field of cancer research, was discovered more than 40 years ago, and since then, the number of novel pathogenic oncogenes has increased steadily. The discovery of specific small molecule inhibitors that specifically target the different oncogenic proteins and a comprehensive mechanistic analysis of the ways in which oncogenes dysregulate physiological signaling to cause different cancer types and developmental syndromes are potential future advances in the field of cancer research. Investigating the quickly expanding field of oncogene molecular research, the goal of this special issue was to generate practical translational indicators that could be able to meet clinical needs. Genes that are considered crucial for cancer can be divided into two categories based on whether the harmful mutations in them result in function loss or gain. Gain of function mutations of proto oncogenes drive cells to proliferate when they shouldn't, while loss of function mutations of tumor suppressor genes free cells from inhibitions that typically serve to control their numbers. The ability of the mutant genes, known as oncogenes, to steer a specific line of test cells toward malignant proliferation can occasionally be used to identify these later mutations, which have a dominating effect. Many of them were initially found to induce cancer in animals when they are introduced through viral vector infection, which carries genetic information from a prior host cell. Another method for identifying oncogenes is to look for genes that are activated by mutations in human cancer cells or by chromosomal translocations that may indicate the presence of a gene that is crucial for cancer. Oncogene as an prognostic markers in cancer therapy
Cancer patients are generally categorized according to clinical parameters in order to tailor their cancer therapy. For example, the separation of patients with acute leukemia into those with lymphocytic leukemia and those with myelocytic leukemia is important, because the optimal treatment for each form is different. Even in a particular disease, the identification of patients with good and poor prognostic potential is helpful, since more aggressive therapy may be needed to achieve a cure in the poor prognostic group. Oncogenes are prognostic markers in certain human cancers. N myc amplification is an independent determinant in predicting a poor outcome in childhood neuroblastoma. Those children with amplification of N myc, regardless of stage, will have shortened survival [1,2]. Thus, therapeutic efforts are concentrated on intensifying treatment in this poor prognostic group.
История
Теория онкогенов была предсказана немецким биологом Теодором Бовери в его книге 1914 года Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (О происхождении злокачественных опухолей), в которой он предсказал существование онкогенов (Teilungsfoerdernde Chromosomen), которые подвергаются амплификации (im permanenten Übergewicht) в процессе развития опухоли. Позже, в 1969 году, термин "онкоген" был вновь открыт учеными из Национального института рака Джорджем Тодаро и Робертом Хьюбнером. Первый подтвержденный онкоген был обнаружен в 1970 году и получил название SRC (произносится "sarc", как сокращение от саркомы). SRC был впервые обнаружен как онкоген в курином ретровирусе. Эксперименты, проведенные доктором Стивом Мартином из Калифорнийского университета в Беркли, показали, что SRC действительно является геном вируса, который действует как онкоген при заражении. Первая нуклеотидная последовательность v Src была секвенирована в 1980 году А. П. Черниловским и соавторами. В 1976 году доктора Дж. Майкл Бишоп и Гарольд Е. Вармус из Калифорнийского университета в Сан-Франциско показали, что онкогены являются активированными протоонкогенами, как это встречается во многих организмах, включая человека. Бишоп и Вармус были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1989 году за открытие клеточного происхождения ретровирусных онкогенов. Доктору Роберту Вайнбергу приписывают открытие первого идентифицированного онкогена человека в линии клеток рака мочевого пузыря. Молекулярная природа мутации, приводящей к онкогенезу, впоследствии была выделена и охарактеризована испанским биохимиком Мариано Барбацидом и опубликована в журнале Nature в 1982 году. Доктор Барбасид провел следующие месяцы, расширяя свои исследования, и в конечном итоге обнаружил, что онкоген является мутировавшим аллелем HRAS и охарактеризовал его механизм активации. Белок, кодируемый онкогеном, называется онкопротеином. Онкогены играют важную роль в регуляции или синтезе белков, связанных с опухолевым ростом клеток. Некоторые онкопротеины используются и признаны в качестве опухолевых маркеров.
Протоонкоген
Протоонкоген – это нормальный ген, который может превратиться в онкоген в результате мутаций или повышенной экспрессии. Протоонкогены кодируют белки, способствующие регуляции роста и дифференцировки клеток. Протоонкогены часто вовлечены в передачу сигналов и реализацию митогенных сигналов, как правило, посредством своих белковых продуктов. Приобретая активирующую мутацию, протоонкоген становится агентом, вызывающим опухоли, то есть онкогеном. Примерами протоонкогенов являются RAS, WNT, MYC, ERK и TRK. Ген MYC играет роль в развитии лимфомы Беркитта, которая начинается, когда хромосомная транслокация перемещает усилитель последовательности вблизи гена MYC. Ген MYC кодирует широко используемые факторы транскрипции. При неправильном расположении усилителя последовательности эти факторы транскрипции производятся в значительно больших количествах. Другим примером онкогена является ген Bcr-Abl, обнаруженный на хромосоме Филадельфии – фрагменте генетического материала, наблюдаемом при хроническом миелолейкозе, вызванном транслокацией фрагментов из хромосом 9 и 22. Ген Bcr-Abl кодирует тирозинкиназу, которая является конститутивно активной, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. (Более подробная информация о хромосоме Филадельфии представлена ниже).