Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Гистонды өзгертетін ферменттер
Histone modifying enzymes
Гистон метилтрансферазалары (ГМТ) – гистонды өзгертетін ферменттер (мысалы, гистон лизин N метилтрансферазалары және гистон аргинин N метилтрансферазалары), гистон ақуыздарының лизин және аргинин қалдықтарына бір, екі немесе үш метил тобын қосу реакциясын катализдейді. Метил топтарының қосылуы көбінесе H3 және H4 гистондарының нақты лизин немесе аргинин қалдықтарында жүзеге асады. Гистон метилтрансферазаларының екі негізгі түрі бар: лизинге тән (SET (Su(var)3 9, Enhancer of Zeste, Trithorax) доменін қамтитын немесе SET доменін қамтимайтын) және аргининге тән. Екі типтегі гистон метилтрансферазаларында да S-аденозилметионин (SAM) кофактор және метил донор ретінде қызмет етеді. Эукариоттардың геномдық ДНҚ-сы гистондармен байланысып, хроматин құрайды. Хроматиннің тығыздығы гистонның метилирленуіне және гистонның басқа посттрансляциялық модификацияларына тікелей байланысты, бұл гендік экспрессияны, геномдық тұрақтылықты, дің жасушаларының жетілуін, жасушалық шежіренің дамуын, генетикалық импринтингті, ДНК метилирленуін және жасушалық митозды анықтайды. Лизиндік тізбек SAM молекуласының күкірт атомындағы метил тобына нуклеофильдік шабуыл жасап, метил тобын лизиндік тізбекке ауыстырады.
Histone methyltransferases (HMT) are histone modifying enzymes (e. g., histone lysine N methyltransferases and histone arginine N methyltransferases), that catalyze the transfer of one, two, or three methyl groups to lysine and arginine residues of histone proteins. The attachment of methyl groups occurs predominantly at specific lysine or arginine residues on histones H3 and H4. Two major types of histone methyltranferases exist, lysine specific (which can be SET (Su(var)3 9, Enhancer of Zeste, Trithorax) domain containing or non SET domain containing) and arginine specific. In both types of histone methyltransferases, S Adenosyl methionine (SAM) serves as a cofactor and methyl donor group. The genomic DNA of eukaryotes associates with histones to form chromatin. The level of chromatin compaction depends heavily on histone methylation and other post translational modifications of histones. that determines gene expression, genomic stability, stem cell maturation, cell lineage development, genetic imprinting, DNA methylation, and cell mitosis. The lysine chain then makes a nucleophilic attack on the methyl group on the sulfur atom of the SAM molecule, transferring the methyl group to the lysine side chain.
SET доменін құрайтын лизинге тән емес
SET орнына, SET емес домені бар гистон метилтрансферазасы Dot1 ферментін қолданады. SET домені гистонның лизин құйрық аймағын нысаналайтын болса, Dot1 гистонның шар тәрізді ядросындағы лизин қалдығын метилирлейді және мұны істейтін жалғыз фермент болып табылады. Құрылымдық шектеулерге байланысты Dot1 тек H3 гистонын ғана метилирлей алады.
Instead of SET, non SET domain containing histone methyltransferase utilizes the enzyme Dot1. Unlike the SET domain, which targets the lysine tail region of the histone, Dot1 methylates a lysine residue in the globular core of the histone, and is the only enzyme known to do so. Due to structural constraints, Dot1 is only able to methylate histone H3.
Аргининге тән
Аргинин метилтрансферазаларының (PRMT) үш түрлі түрі және гистон құйрықтарындағы аргинин қалдықтарында болатын метилирлеудің үш түрі бар. PRMT-ның бірінші түрі (PRMT1, PRMT3, CARM1/PRMT4 және Rmt1/Hmt1) монометиларгинин мен асимметриялық диметиларгинин (Rme2a) өндіреді. Екінші түрі (JBP1/PRMT5) монометилді немесе симметриялық диметиларгинин (Rme2s) өндіреді. PRMT-ның метилирлеу үлгілеріндегі айырмашылықтар аргининмен байланысу қалтасындағы шектеулерден туындайды, ол SAM метил тобына нуклеофильдік шабуыл жасауға мүмкіндік береді. PRMT-ның екі түрінің арасындағы айырмашылықтар келесі метилирлеу қадамын анықтайды: бір азоттың диметилденуін катализдеу немесе екі топтың симметриялық метилирленуіне мүмкіндік беру.
There are three different types of protein arginine methyltransferases (PRMTs) and three types of methylation that can occur at arginine residues on histone tails. The first type of PRMTs (PRMT1, PRMT3, CARM1⧸PRMT4, and Rmt1⧸Hmt1) produce monomethylarginine and asymmetric dimethylarginine (Rme2a). The second type (JBP1⧸PRMT5) produces monomethyl or symmetric dimethylarginine (Rme2s). The differences in methylation patterns of PRMTs arise from restrictions in the arginine binding pocket. which can then make a nucleophilic attack on the methyl group of SAM. Differences between the two types of PRMTs determine the next methylation step: either catalyzing the dimethylation of one nitrogen or allowing the symmetric methylation of both groups.
Гендік реттеудегі рөлі
Гистон метилирлеу эпигенетикалық гендерді реттеуде маңызды рөл атқарады. Метилирленген гистондар, әртүрлі тәжірибелік зерттеулер көрсеткендей, метилирлеу орнына байланысты транскрипцияны басуы немесе белсендіруі мүмкін. Мысалы, гендердің промотор аймағындағы гистон H3-нің лизин-9 метилирленуі (H3K9me3) осы гендердің артық экспрессиясын болдырмайды, соның салдарынан жасуша циклының өтуі және/немесе жасушалардың көбеюі кешіктіріледі. Соңғы жылдары қатерлі ісіктердің дамуында гистон ақуыздарының эпигенетикалық модификациясы, әсіресе гистон H3-нің метилирленуі, зерттеулердің жаңа саласы болып табылады. Қазіргі кезде генетикалық бұрмаларға қоса, қатерлі ісіктер эпигенетикалық өзгерістер нәтижесінде де басталуы мүмкін екендігі қабылданды, онда геномдық аномалияларсыз ген экспрессиясы өзгереді. Бұл эпигенетикалық өзгерістерге ДНК және гистон ақуыздарындағы метилирлеудің жоғалуы немесе пайда болуы жатады.
Histone methylation plays an important role in epigenetic gene regulation. Methylated histones can either repress or activate transcription as different experimental findings suggest, depending on the site of methylation. For example, it is likely that the methylation of lysine 9 on histone H3 (H3K9me3) in the promoter region of genes prevents excessive expression of these genes and, therefore, delays cell cycle transition and/or proliferation. In recent years, epigenetic modification of the histone proteins, especially the methylation of the histone H3, in cancer development has been an area of emerging research. It is now generally accepted that in addition to genetic aberrations, cancer can be initiated by epigenetic changes in which gene expression is altered without genomic abnormalities. These epigenetic changes include loss or gain of methylations in both DNA and histone proteins.
ДНҚ-ны жөндеу
Гистон лизинінің метилирленуі ДНК екі жіпті үзілісін жөндеу жолын анықтауда маңызды рөл атқарады. Мысалы, гомологты рекомбинациялық жөндеу үшін триметилденген H3K36 қажет, ал диметилденген H4K20 гомолог емес ұш қосылу жолымен жөндеу үшін 53BP1 белгісін тартуға мүмкіндік береді.
The methylation of histone lysine has an important role in choosing the pathway for repairing DNA double strand breaks. As an example, tri methylated H3K36 is required for homologous recombinational repair, while dimethylated H4K20 can recruit the 53BP1 protein for repair by the pathway of non homologous end joining.
Қосымша зерттеулер
Гистон метилтрансферазалары қатерлі ісіктерді диагностикалау және олардың барысын болжау үшін биомаркерлер ретінде пайдаланылуы мүмкін. Сонымен қатар, жасушалардың қатерлі өзгерісінде, тіндердің канцерогенезінде және ісік пайда болуында гистон метилтрансферазаларының функциясы мен реттелуіне қатысты көптеген сұрақтар әлі де жауап күтуде.
Histone methyltransferase may be able to be used as biomarkers for the diagnosis and prognosis of cancers. Additionally, many questions still remain about the function and regulation of histone methyltransferases in malignant transformation of cells, carcinogenesis of the tissue, and tumorigenesis.