Кіріспе

Биоинформатикада эволюцияны модельдеу үшін стохастикалық матрицаны қолдану. Биоинформатика және эволюциялық биология салаларында алмастыру матрицасы нуклеотидтік немесе аминқышқылдық тізбектегі белгінің эволюция барысында басқа белгі күйлеріне өзгеру жиілігін көрсетеді. Ақпарат көбінесе екі нақты белгі күйін қатар қоюдың логарифмдік қатынасы түрінде ұсынылады және салыстырылатын тізбектер арасындағы эволюциялық өзгерістер санына немесе тізбектердің ұқсамауына байланысты болады. Бұл стохастикалық матрицаның қолданылуының мысалы. Алмастыру матрицалары әдетте аминқышқылдық немесе ДНК тізбектерін салыстыру кезінде қолданылады, онда олар қатар қойылған тізбектер арасындағы ұқсастық деңгейін есептеу үшін пайдаланылады.

Жекелік матрицасы

Ең қарапайым алмастыру матрицасы – әрбір аминқышқылы өзіне ең көп ұқсас деп есептелетін, бірақ басқа аминқышқылына айнала алмайтын матрица болар еді. Бұл матрица мынадай болады:

Бұл сәйкестік матрицасы өте ұқсас аминқышқылдарының тізбектерін туралауда табысқа жетеді, бірақ алыс туысқан екі тізбекті туралауда нашар нәтиже береді. Біз барлық ықтималдықтарды дұрыс есептеуіміз керек. Көрсетілгендей, бұрын тураланған тізбектерді эмпирикалық түрде қарастыру ең тиімді болып табылады.

Лог-бұтақтылық матрицалары

Біз трансформация ықтималдығын лог-коэффициенттер деп көрсетеміз. S матрицасы былай анықталады:

мұндағы – аминқышқылының аминқышқылына трансформациялану ықтималдығы, ал – i және j аминқышқылдарының жиілігі. Логарифмнің негізі маңызды емес, және бір ауыстыру матрицасы әртүрлі негіздерде көрсетілуі мүмкін.

PAM

Бірінші аминқышқылдарын алмастыру матрицаларының бірі – PAM (Point Accepted Mutation) матрицасы 1970 жылдары Маргарет Дейхоффпен әзірленген. Бұл матрица жақын туысқан ақуыздардың айырмашылықтарын бақылау арқылы есептеледі. Өте жақын гомологтарды пайдаланудың нәтижесінде, байқалған мутациялар ақуыздардың негізгі функцияларын едәуір өзгертеді деп күтілмейді. Сондықтан, байқалған алмастырулар (нүктелік мутациялар арқылы) табиғи іріктеумен қабылданады деп есептеледі. Бір PAM бірлігі – аминқышқылдарының 1% өзгергені. PAM1 алмастыру матрицасын құру үшін бір PAM бірлігіне сәйкес мутация жиілігіне ие өте жақын тізбектер тобы таңдалады. Осы топтағы тізбектерден жиналған мутациялық деректер негізінде алмастыру матрицасын алуға болады. Бұл PAM1 матрицасы аминқышқылдарының 1% өзгерген жағдайда қандай алмасу деңгейі күтілетінін бағалайды. PAM1 матрицасы қайталама мутациялардың да PAM1 матрицасындағы үлгіні ұстанатыны және бір позицияда бірнеше алмастырулар болуы мүмкін деген болжаммен басқа матрицаларды есептеу үшін негіз ретінде қолданылады. Осы болжаммен PAM2 матрицасын ықтималдықтарды квадраттау арқылы бағалауға болады. Осы логиканы қолданып, Дейхофф PAM250-ге дейінгі матрицаларды жасады. Көбінесе PAM 30 және PAM70 қолданылады.

БӨЛІК

Дейхоффтың жақын туысқан түрлерді салыстыру әдістемесі эволюциялық жағынан айырмашылығы бар тізбектерді үйлестіру үшін тиімді болмай шықты. Ұзақ эволюциялық кезеңдегі тізбектердің өзгеруі, қысқа кезеңдерде болатын шағын өзгерістердің жиналуымен жақсы сипатталмайды. BLOSUM (BLOCK SUbstitution Matrix) матрицалар сериясы осы мәселені шешеді. Хеникофф және Хеникофф бұл матрицаларды эволюциялық түрде алысқан ақуыздардың көптеген рет үйлестірілгенін пайдалана отырып құрастырды. Матрица есептеуінде қолданылатын ықтималдықтар, бірнеше ақуыз тізбектерінде табылған сақталған тізбектердің "блоктарын" қарастыру арқылы есептеледі. Бұл сақталған тізбектер туысқан ақуыздардың функционалдық маңызға ие деп есептеледі, сондықтан олар аз сақталған аймақтарға қарағанда төмен ауысу деңгейіне ие. Ауыстыру жылдамдықтарына жақын туысқан тізбектердің әсерін азайту үшін, белгілі бір шектен жоғары тізбек сәйкестігі бар блоктардағы сегменттер кластерленді, осы кластерлердің әрқайсысының салмағы төмендетілді (Хеникофф және Хеникофф). BLOSUM62 матрицасы үшін бұл шек 62% деп белгіленді. Жұптардың жиілігі кластерлер арасында саналды, сондықтан жұптар тек 62%-дан кем сәйкес келетін сегменттер арасында ғана есептелді. Екі жақын тізбекті үйлестіру үшін жоғары нөмірленген BLOSUM матрицасы, ал көбірек айырмашылығы бар тізбектер үшін төмен нөмірлі матрица қолданылады. BLOSUM62 матрицасы алыс тізбектердегі ұқсастықты анықтауда өте жақсы нәтижелер көрсетеді және BLAST сияқты соңғы үйлестіру қолданбаларында әдепкі матрица ретінде қолданылады.

PAM мен BLOSUM арасындағы айырмашылықтар

PAM матрицалары нақты эволюциялық модельге негізделген (яғни, алмасулар филогенетикалық ағаштың тармақтарында есептеледі: максималды ықтималдық), ал BLOSUM матрицалары эволюцияның түсіндірілген моделіне негізделген. PAM матрицалары жаһандық теңдестіруде байқалған мутацияларға негізделген, бұл жоғары сақталған және жоғары өзгергіш аймақтарды қамтиды. BLOSUM матрицалары тек жоғары сақталған аймақтарға, тізбектегі бос орындарға рұқсат етілмейтін теңдестірулерге негізделген. Алмасуларды санау әдісі әртүрлі: PAM матрицасынан өзгеше, BLOSUM процедурасы барлық мутациялар бірдей есептелмейтін тізбектер топтарын пайдаланады. PAM матрицасының атау жүйесіндегі үлкен сандар эволюциялық қашықтықты білдіреді, ал BLOSUM матрицасының атау жүйесіндегі үлкен сандар жоғары тізбектер ұқсастығын, демек, эволюциялық қашықтықты азайтуды білдіреді. Мысал: PAM150, PAM100-ге қарағанда алыс тізбектер үшін қолданылады; BLOSUM62, BLOSUM50-ге қарағанда жақын тізбектер үшін қолданылады.

Жаңа матрицалар

Бұрынғы жобалардың кемшіліктерін жою мақсатында бірқатар жаңа алмастыру матрицалары ұсынылды. JTT, BLOSOM сияқты бір жылда жарық көрді, сондай-ақ кластерлеуді жүзеге асырады және жасырын модельді пайдаланады. Бұл максималды қарапайымдық (MP) жүйелік қатесін азайтуға көмектеседі, бірақ реттілік туралы мәліметтерді ысырапқа салады.

Арнайы алмастыру матрицалары және олардың кеңейтулері

Белгілі бір белоктағы нақты алмастыру деңгейі аминқышқылының өзіне ғана емес, сонымен қатар оның нақты құрылымдық немесе тізбек контекстіне де байланысты. Мұндай контексттер үшін, мысалы, трансмембраналық альфа-спиральдарда, екіншілік құрылым күйлері мен еріткіш қолжетімділік күйлерінің комбинацияларында немесе жергілікті тізбек құрылымдық контексттерде көптеген арнайы матрицалар жасалған. Бұл контекстке тән алмастыру матрицалары жылдамдықтан кейбір шығындармен жалпы сәйкестендіру сапасын жақсартады, бірақ олар әлі кеңінен қолданылмайды. Соңғы кезде алмастыру матрицаларын қажет етпейтін, бірақ тізбек контекстерінің кітапханасына сүйенетін тізбек контекстіне тән аминқышқылының ұқсастықтары алынды. Осы идеяны пайдалана отырып, танымал BLAST бағдарламасының контекстке тән кеңейтімі, BLAST-қа қарағанда ұқсас жылдамдықпен алыс байланысты тізбектер үшін сезімталдықты екі есе арттыра алады (CS BLAST).

Терминология

"Өтпелі матрица" биоинформатика емес, басқа салаларда "ауыстыру матрицасы" терминімен жиі қолданылатын болса да, биоинформатикада бұл термин мәселе тудырады. Нуклеотидтік ауыстыруларға қатысты, "өту" термині екі сақиналы пуриндер (A → G және G → A) немесе бір сақиналы пиримидиндер (C → T және T → C) арасындағы ауыстыруларды білдіреді. Осы ауыстырулар сақиналар санының өзгеруін қажет етпегендіктен, олар басқа ауыстыруларға қарағанда көбірек кездеседі. "Трансверсия" термині пуриннің пиримидинге немесе керісінше өзгеруіне байланысты баяу жүретін ауыстыруларды көрсету үшін қолданылады (A ↔ C, A ↔ T, G ↔ C және G ↔ T).