Никотинамид аденин динуклеотиді: тотығу-тотықсыздану реакцияларының маңызды коферменті

Кіріспе

Химиялық қосылыс, тотығу-тотықсыздануға ұшырайтын

Никотинамид аденоин динуклеотиді (NAD) – метаболизмге өте маңызды кофермент. Барлық тірі жасушаларда кездесетін NAD динуклеотид деп аталады, себебі ол екі нуклеотидтен тұрады, олар фосфат топтары арқылы байланысқан. Бір нуклеотид аденоин нуклеобазасын, ал екіншісі никотинамидті қамтиды. NAD екі түрде болады: тотыққан және тотықсызданған түрі, сәйкесінше NAD және NADH (сутек үшін H) деп белгіленеді. Жасушалық метаболизмде NAD электрондарды бір реакциядан екіншісіне тасымалдайтын тотығу-тотықсыздану реакцияларына қатысады, сондықтан ол екі түрде кездеседі: NAD – тотықтырғыш агент, ол басқа молекулалардан электрондарды қабылдап, тотықсызданады; H+ қосылғанда, бұл реакция NADH құрайды, оны электрондарды беру үшін тотықсыздану агенті ретінде пайдалануға болады. Бұл электрондық алмасу реакциялары – NAD-ның негізгі функциясы. Ол басқа жасушалық процестерде де қолданылады, ең бастысы – ферменттердің субстраты ретінде, белоктарға химиялық топтарды қосу немесе алып тастау, сондай-ақ аудармадан кейінгі модификацияларда. Осы функциялардың маңыздылығына байланысты, NAD метаболизміне қатысатын ферменттер жаңа дәрілерді табу үшін мақсатты нысана болып табылады. Организмдерде NAD триптофан немесе аспартик қышқылынан (de novo) қарапайым құрылымдық элементтерден синтезделеді, олардың әрқайсысы аминқышқылы болып табылады. Коферменттердің күрделі компоненттері ниацин сияқты қоректік заттардан алынады; сонымен қатар, NAD құрылымын бұзатын реакциялар арқылы ұқсас қосылыстар пайда болады, бұл оларды тиісті белсенді түріне қайта өңдеуге мүмкіндік беретін қайта құру жолын қамтамасыз етеді. NAD-ның бір бөлігі никотинамид аденоин динуклеотид фосфатына (NADP) айналады, оның химиясы көбінесе NAD-қа ұқсас, бірақ оның басты рөлі анаболикалық метаболизмдегі кофермент ретінде. NAD атауындағы плюс белгісі оның азот атомдарының біріндегі оң формальды зарядты көрсетеді.

Концентрациясы және жасушалардағы күйі

Тышқан бауырында NAD және NADH-ның жалпы мөлшері ылғал салмақтың граммына шамамен 1 мкмоль, бұл NADP және NADPH-ның бір жасушадағы концентрациясынан 10 есе көп. Клетка цитозолында NAD-ның нақты концентрациясын өлшеу қиынырақ, жануарлар жасушаларында соңғы бағалаулар шамамен 0,3 мМ, ал ашытқыда шамамен 1,0 - 2,0 мМ. Алайда митохондриядағы NADH флуоресценциясының 80% -дан астамы байланысқан түрінен келеді, сондықтан ерітіндідегі концентрация әлдеқайда төмен. NAD концентрациясы митохондрияда ең жоғары, ол жасушадағы NAD-ның 40% - 70% құрайды. Цитозолдағы NAD митохондрияға мембраналық тасымалдаудың арнайы ақуыздары арқылы жеткізіледі, өйткені коэнзим мембраналар арқылы диффузия жасай алмайды. NAD+ жартылай өмір сүру ұзақтығы жасуша ішінде 1–2 сағат аралығында деп бір шолуда айтылған, ал басқа бір шолуда бөлімшеге байланысты әртүрлі бағалаулар берілген: жасуша ішіндегі 1–4 сағат, цитоплазмалық 2 сағат және митохондриялық 4–6 сағат. Никотинамид аденоин динуклеотидінің тотыққан және тотықсызданған түрлері арасындағы тепе-теңдік NAD/NADH арақатынасы деп аталады. Бұл қатынас жасушаның тотығу-тотықсыздану күйі деп аталатын маңызды компонент болып табылады, бұл өлшем метаболизмінің белсенділігі мен жасушалардың денсаулығын көрсетеді. NAD/NADH арақатынасының әсері күрделі, бірнеше негізгі ферменттердің, соның ішінде глицеральдегид-3 фосфат дегидрогеназасының және пируват дегидрогеназасының белсенділігін бақылайды. Дені сау сүтқоректілердің тіндерінде цитоплазмадағы бос NAD-ға NADH арақатынасы әдетте 700:1 шамасында болады; осылайша, қатынас тотығу реакцияларына қолайлы. Жалпы NAD/NADH арақатынасы әлдеқайда төмен, сүтқоректілерде шамамен 3–10. Керісінше, NADP/NADPH арақатынасы әдетте 0,005 шамасында болады, сондықтан NADPH осы коферменттің басым түрі болып табылады. Бұл әртүрлі арақатынастар NADH және NADPH-ның әртүрлі метаболизмілік рөлдерінің кілті болып табылады.

Биосинтез

NAD екі метаболизмік жол арқылы синтезделеді. Ол аминоқышқылынан бастап de novo жолымен немесе никотинамид сияқты бұрыннан қалыптасқан компоненттерді NAD-қа қайта пайдалану арқылы құтқару жолдары арқылы өндіріледі. Сүтқоректілерде көптеген тіндер NAD-ды құтқару жолымен синтездесе де, бауырда триптофаннан, ал бүйректерде және макрофагтарда никотин қышқылынан де ново синтез көбірек жүзеге асырылады.

Жаңадан өндіріс

Көптеген организмдер NAD-ды қарапайым компоненттерден синтездейді. Хинолин қышқылы фосфорибоза тобын беру арқылы никотин қышқылы мононуклеотидіне (NaMN) айналады. Содан кейін аденилато тобы никотин қышқылы аденин динуклеотидін (NaAD) құру үшін беріледі. Ақырында, NaAD-дағы никотин қышқылы тобы никотинамид (Nam) тобына амидтеледі, нәтижесінде никотинамид аденин динуклеотиді пайда болады. Көптеген организмдерде бұл фермент фосфат тобының көзі ретінде аденозин трифосфатын (АТФ) пайдаланады, бірақ Mycobacterium tuberculosis және гипертермофильді архея Pyrococcus horikoshii сияқты кейбір бактериялар фосфордың баламалы доноры ретінде бейорганикалық полифосфатты қолданады.

Құтқару жолдары

Де-ново жолының болуына қарамастан, құтқару реакциялары адамдар үшін өте маңызды; диетада ниациннің жетіспеуі пеллагра витаминді тапшылық ауруына алып келеді. NAD-ға деген бұл жоғары қажеттілік, посттрансляциялық модификациялар сияқты реакцияларда коэнзимнің үнемі тұтынуынан туындайды, себебі NAD-ның тотығу және тотығудан төмендеу формалары арасындағы айналысы коэнзимнің жалпы деңгейін өзгерте алмайды. Құтқару жолындағы бірінші қадам және шектеуші фермент – никотинамид фосфорибозилтрансфераза (NAMPT), ол никотинамид мононуклеотидін (NMN) өндіреді. Жасушалар NAD-ды қарапайым аминқышқылдарынан де-ново құрастырудан басқа, пиридин негізін қамтитын алдын ала қалыптасқан қосылыстарды да пайдаланады. Бұл метаболизмді қалпына келтіру жолдарында қолданылатын үш витаминдік прекурсор – никотин қышқылы (NA), никотинамид (Nam) және никотинамид рибозиді (NR). Сүтқоректілер жасушаларының қоршаған ортадан жасушадан тыс NAD-ды сіңіре алатыны және никотинамид пен никотинамид рибозидінің ішекте сіңірілетіні туралы хабарлар бар. Микроорганизмдердегі құтқару жолдары сүтқоректілердегіден өзгеше. Кейбір патогендер, мысалы, Candida glabrata ашытқысы және Haemophilus influenzae бактериясы NAD аксотрофтары болып табылады – олар NAD синтездей алмайды, бірақ құтқару жолдарына ие, сондықтан NAD немесе оның прекурсорларының сыртқы көздеріне тәуелді. Одан да қызығы, Хламидия трахоматис ішкі патогені, ол NAD және NADP биосинтезіне немесе құтқаруға қатысатын гендердің ешқайсысының анықталатын үміткерлеріне ие емес және осы коэнзимдерді өзінің иесінен алуға мәжбүр.

Функциялар

Никотинамид аденоин динуклеотиді метаболизмде бірнеше маңызды рөл атқарады. Ол тотығу-тотықсыздану реакцияларында кофермент ретінде, АДФ рибозилдеу реакцияларында АДФ рибоза фрагментінің доноры ретінде, екінші хабаршы молекула – циклді АДФ рибозаның прекурсоры ретінде, сондай-ақ бактериялық ДНҚ лигазалары үшін субстрат ретінде және ацетил тобын ақуыздардан алып тастау үшін NAD пайдаланатын сиртуиндер деп аталатын ферменттер тобы ретінде әрекет етеді. Бұл метаболизмік функциялардан өзге, NAD+ клеткалардан спонтанды түрде және реттелген механизмдер арқылы босатылатын аденоин нуклеотиді ретінде көрінеді, сондықтан ол жасушадан тыс маңызды рөлдерге ие болуы мүмкін. Дегенмен, бұл ферменттер дегидрогеназалар немесе редуктазалар деп те аталады, ал NADH убихинон оксидоредуктазасы көбінесе NADH дегидрогеназасы немесе кейде кофермент Q редуктазасы деп аталады. NAD/NADH байланыстыратын ферменттердің көптеген әртүрлі суперавтобилері бар. Ең көп таралған суперавтобилерінің бірі Россманн бүктемесі деп белгілі құрылымдық мотивті қамтиды. Мотивтің аты нуклеотид байланыстыратын ақуыздарда осы құрылымның кең таралғанын бірінші болып байқаған Майкл Россманның құрметіне берілген. Россманн бүктемесі жоқ аминқышқыл метаболизміне қатысатын NAD байланыстыратын бактериялық ферменттің мысалы Pseudomonas syringae pv. помидорда (; ) табылады. [[Файл:NAD+ phys alt. svg|thumb|left|Осы суретте гидридті қабылдайтын С4 көміртегі жоғарыда көрсетілген. Никотинамид сақинасы бет жазықтығында карбоксиамиді оң жақта орналасқанда, суретте көрсетілгендей, гидрид доноры бет жазықтығының "жоғарысында" немесе "төменінде" орналасады. Егер "жоғарыдан" гидридтік трансфер A класына жатса, ал "төменнен" гидридтік трансфер B класына жатса. Екі коферменттің байланысу әдісінің ұқсастығына қарамастан, ферменттер көбінесе NAD немесе NADP үшін жоғары деңгейде спецификалық болады. Бұл спецификалықтік тиісті коферменттердің ерекше метаболизмік рөлдерін көрсетеді және кофермент байланыстыру қапшығының екі түріндегі аминқышқыл қалдықтарының ерекше жиынтығының нәтижесі болып табылады. Мысалы, NADP-ге тәуелді ферменттердің белсенді орнында негізгі аминқышқылдың жанама тізбегі мен NADP-нің қышқыл фосфат тобы арасында иондық байланыс қалыптасады. Керісінше, NAD-ге тәуелді ферменттерде бұл қапшықтағы заряд кері болады, бұл NADP-нің байланысуына кедергі келтіреді. Дегенмен, бұл жалпы ережеге бірнеше ерекшеліктер бар, және альдоза редуктаза, глюкоза-6-фосфат дегидрогеназа және метилентетрагидрофолат редуктаза сияқты ферменттер кейбір түрлерде екі коферментті де пайдалана алады.

Nicotinamide adenine dinucleotide has several essential roles in metabolism. It acts as a coenzyme in redox reactions, as a donor of ADP ribose moieties in ADP ribosylation reactions, as a precursor of the second messenger molecule cyclic ADP ribose, as well as acting as a substrate for bacterial DNA ligases and a group of enzymes called sirtuins that use NAD to remove acetyl groups from proteins. In addition to these metabolic functions, NAD+ emerges as an adenine nucleotide that can be released from cells spontaneously and by regulated mechanisms, and can therefore have important extracellular roles. However, these enzymes are also referred to as dehydrogenases or reductases, with NADH ubiquinone oxidoreductase commonly being called NADH dehydrogenase or sometimes coenzyme Q reductase. There are many different superfamilies of enzymes that bind NAD / NADH. One of the most common superfamilies includes a structural motif known as the Rossmann fold. The motif is named after Michael Rossmann, who was the first scientist to notice how common this structure is within nucleotide binding proteins. An example of a NAD binding bacterial enzyme involved in amino acid metabolism that does not have the Rossmann fold is found in Pseudomonas syringae pv. tomato (; ). [[File:NAD+ phys alt. svg|thumb|left|In this diagram, the hydride acceptor C4 carbon is shown at the top. When the nicotinamide ring lies in the plane of the page with the carboxy amide to the right, as shown, the hydride donor lies either "above" or "below" the plane of the page. If "above" hydride transfer is class A, if "below" hydride transfer is class B. Despite the similarity in how proteins bind the two coenzymes, enzymes almost always show a high level of specificity for either NAD or NADP. This specificity reflects the distinct metabolic roles of the respective coenzymes, and is the result of distinct sets of amino acid residues in the two types of coenzyme binding pocket. For instance, in the active site of NADP dependent enzymes, an ionic bond is formed between a basic amino acid side chain and the acidic phosphate group of NADP. On the converse, in NAD dependent enzymes the charge in this pocket is reversed, preventing NADP from binding. However, there are a few exceptions to this general rule, and enzymes such as aldose reductase, glucose 6 phosphate dehydrogenase, and methylenetetrahydrofolate reductase can use both coenzymes in some species.

Редокс емес рөлдер

NAD коферменті ADP рибозаның көшіру реакцияларында да қолданылады. Мысалы, ADP рибозилтрансферазалар деп аталатын ферменттер осы молекуланың ADP рибоза бөлігін ақуыздарға қосып, ADP рибозилдеу деп аталатын посттрансляциялық модификация жасайды. ADP рибозилдеу моно ADP рибозилдеу кезінде бір ADP рибоза бөлігін қосуды немесе ADP рибозаның ұзақ тармақталған тізбектердегі ақуыздарға берілуін қамтиды, бұл поли(ADP-рибозилдеу) деп аталады. Моно ADP рибозилдеуі алғаш рет бактериялық токсиндер тобының, әсіресе холера токсинінің әрекет ету механизмі ретінде анықталды, бірақ ол қалыпты жасуша сигналдауына да қатысады. Поли(ADP-рибозилдеу) поли(ADP-рибоза) полимеразалармен катализдедіреді. Поли(ADP-рибоза) құрылымы бірнеше жасушалық процестерді реттеуге қатысады және ДНК жөндеу және теломерлерді сақтау сияқты процестерде жасуша ядросында ерекше маңызды. NAD сонымен қатар 5' терминалды модификация ретінде жасушалық РНК-ға қосылуы мүмкін. Бұл молекула кальций сигнал беруде, жасуша ішіндегі кальцийді босату арқылы әрекет етеді. Ол мұны органеллалар мембранасында орналасқан, мысалы эндоплазмалық торда орналасқан рианодин рецепторлары деп аталатын кальций арналарына байланып, ашу арқылы жасайды, соның нәтижесінде транскрипция факторы NAFC3 белсендіріледі. NAD CD38, CD157, PARP және NAD-ға тәуелді деацетилазалар (мысалы, сиртуин) сияқты әртүрлі NAD+ тұтынатын ферменттермен де тұтынылады. Бұл ферменттер субстрат ақуызынан NAD-ның ADP рибоза бөлігіне ацетил тобын беру арқылы әрекет етеді, бұл коферментті ыдыратып, никотинамид пен O-ацетил-ADP рибозаны босатады. Сиртуин негізінен гистондарды деацетилдендіру және нуклеосома құрылымын өзгерту арқылы транскрипцияны реттеуге қатысады. Дегенмен, сиртуин гистон емес ақуыздарды да деацетилдей алады. Сиртуиннің бұл әрекеттері қартаюды реттеудегі маңыздылығына байланысты ерекше қызығушылық тудырады. NAD-ға тәуелді басқа ферменттерге бактериялық ДНК лигазалары жатады, олар NAD-ды субстрат ретінде пайдаланып, екі ДНК ұшын біріктіру үшін бір ДНК-ның 5' фосфатына аденозин монофосфаты (AMP) бөлігін қосады. Бұл аралық зат екінші ДНК-ның 3' гидроксил тобымен шабуылға түсіп, жаңа фосфодиэстер байланысын құрайды. Бұл эукариоттық ДНК лигазаларынан өзгеше, олар ДНК-AMP аралық құрамын қалыптастыру үшін ATP пайдаланады. Ли және әріптестері NAD белок-белок өзара әрекеттесуін тікелей реттейтінін анықтады. Олар сондай-ақ ДНК жөндеудің жасқа байланысты төмендеуінің себептерінің бірі – NAD деңгейі төмендеген кезде PARP1 (поли[ADP-рибоза] полимераза 1) құрамына DBC1 (Breast Cancer 1-де жойылған) ақуызының байланысының күшеюі болуы мүмкін екенін көрсетті. Осылайша, NAD модуляциясы қатерлі ісікке, радиацияға және қартаюға қарсы қорғаныш бере алады. NAD+ нейрондардан қан тамырларында, ішектегі нейросекреторлық жасушалардан және мидың синаптосомаларынан шығарылады және нервтен тегіс бұлшық еттердегі эффекттік жасушаларға ақпаратты жеткізетін жаңа нейротрансмиттер ретінде қарастырылады. Оның клеткадан тыс әрекеттерінің негізгі механизмдерін және олардың адам денсаулығы мен басқа организмдердегі өмірлік процестер үшін маңыздылығын анықтау үшін қосымша зерттеулер қажет.

The coenzyme NAD is also consumed in ADP ribose transfer reactions. For example, enzymes called ADP ribosyltransferases add the ADP ribose moiety of this molecule to proteins, in a posttranslational modification called ADP ribosylation. ADP ribosylation involves either the addition of a single ADP ribose moiety, in mono ADP ribosylation, or the transferral of ADP ribose to proteins in long branched chains, which is called poly(ADP ribosyl)ation. Mono ADP ribosylation was first identified as the mechanism of a group of bacterial toxins, notably cholera toxin, but it is also involved in normal cell signaling. Poly(ADP ribosyl)ation is carried out by the poly(ADP ribose) polymerases. The poly(ADP ribose) structure is involved in the regulation of several cellular events and is most important in the cell nucleus, in processes such as DNA repair and telomere maintenance. NAD may also be added onto cellular RNA as a 5' terminal modification. thumb|left|upright=1.1|The structure of cyclic ADP ribose

Another function of this coenzyme in cell signaling is as a precursor of cyclic ADP ribose, which is produced from NAD by ADP ribosyl cyclases, as part of a second messenger system. This molecule acts in calcium signaling by releasing calcium from intracellular stores. It does this by binding to and opening a class of calcium channels called ryanodine receptors, which are located in the membranes of organelles, such as the endoplasmic reticulum, and inducing the activation of the transcription factor NAFC3

NAD is also consumed by different NAD+ consuming enzymes, such as CD38, CD157, PARPs and the NAD dependent deacetylases (sirtuins,such as Sir2.). These enzymes act by transferring an acetyl group from their substrate protein to the ADP ribose moiety of NAD; this cleaves the coenzyme and releases nicotinamide and O acetyl ADP ribose. The sirtuins mainly seem to be involved in regulating transcription through deacetylating histones and altering nucleosome structure. However, non histone proteins can be deacetylated by sirtuins as well. These activities of sirtuins are particularly interesting because of their importance in the regulation of aging. Other NAD dependent enzymes include bacterial DNA ligases, which join two DNA ends by using NAD as a substrate to donate an adenosine monophosphate (AMP) moiety to the 5' phosphate of one DNA end. This intermediate is then attacked by the 3' hydroxyl group of the other DNA end, forming a new phosphodiester bond. This contrasts with eukaryotic DNA ligases, which use ATP to form the DNA AMP intermediate. Li et al. have found that NAD directly regulates protein protein interactions. They also show that one of the causes of age related decline in DNA repair may be increased binding of the protein DBC1 (Deleted in Breast Cancer 1) to PARP1 (poly[ADP–ribose] polymerase 1) as NAD levels decline during aging. Thus, the modulation of NAD may protect against cancer, radiation, and aging. NAD+ is released from neurons in blood vessels, large intestine, from neurosecretory cells, and from brain synaptosomes, and is proposed to be a novel neurotransmitter that transmits information from nerves to effector cells in smooth muscle organs. Further studies are needed to determine the underlying mechanisms of its extracellular actions and their importance for human health and life processes in other organisms.

Клиникалық маңызы

NAD және NADH ферменттерін өндіру және пайдалану фармакологияда да, ауруларды емдеудің болашақ әдістерін зерттеуде де маңызды. Дәрілік заттардың дизайны мен әзірленуі NAD-ды үш жолмен пайдаланады: дәрілердің тікелей нысанасы ретінде, NAD-ға тәуелді ферменттердің белсенділігін өзгертетін фермент ингибиторларын немесе активаторларын оның құрылымына негіздеп жобалау арқылы және NAD биосинтезін тежеуге тырысу арқылы. Қатерлі ісік жасушалары гликолиздің жоғарылауын пайдаланады, ал NAD гликолизді күшейтеді, сондықтан никотинамид фосфорибозильтрансфераза (NAD құтқару жолы) қатерлі ісік жасушаларында жиі күшейеді. Ол Альцгеймер және Паркинсон аурулары, сондай-ақ көп склероз сияқты нейродегенеративті ауруларды емдеуде қолданылу мүмкіндігі үшін зерттелді. NAD сонымен қатар Mycobacterium tuberculosis туберкулезін емдеуде қолданылатын изониазид дәрісінің тікелей нысанасы болып табылады. Изониазид продәрі болып табылады және бактерияға енгеннен кейін ол пероксидаза ферментімен белсендіріледі, ол қосылысты еркін радикал түріне окистендіреді. Бұл радикал NADH-пен реакцияға келіп, эноил-ацил тасымалдаушы протеин редуктаза және дигидрофолат редуктаза ферменттерінің өте күшті ингибиторлары болып табылатын аддуктарды өндіреді. Көптеген оксидоредуктазалар NAD және NADH-ты субстраттар ретінде пайдаланады және оларды жоғары сақталған құрылымдық мотивті қолдана отырып байлайды, сондықтан NAD-ға негізделген ингибиторлардың бір ферментке ғана тән болуы мүмкін деген ой таңғалуға лайық. Алайда бұл мүмкін: мысалы, микофенол қышқылы мен тиазофурин қосылыстарына негізделген ингибиторлар IMP дегидрогеназасын NAD байлау орнында тежейді. Бұл ферменттің пурин метаболизміне маңыздылығы болғандықтан, бұл қосылыстар қатерлі ісікке қарсы, вирусқа қарсы немесе иммунодепрессанттар ретінде пайдалы болуы мүмкін. Басқа дәрілер ферменттерді тежемейді, керісінше NAD метаболизміне қатысатын ферменттерді белсендіреді. Сиртуиндер мұндай дәрі-дәрмектер үшін ерекше қызықты нысана болып табылады, өйткені бұл NAD тәуелді деацетилазалардың белсенділігі кейбір жануарлар модельдерінде өмір сүру мерзімін ұзартады. Ресвератрол сияқты қосылыстар осы ферменттердің белсенділігін арттырады, бұл омыртқалы және омыртқасыз модельді организмдерде қартаюды кешіктіру қабілеті үшін маңызды болуы мүмкін. Бір экспериментте бір апта бойы NAD берілген тышқандарда ядролық митохондриялық байланыс жақсарды. Организмдер арасындағы NAD биосинтезінің метаболизмі жолдарының айырмашылығына байланысты, мысалы бактериялар мен адамдар арасындағы, бұл метаболизмнің аймағы жаңа антибиотиктерді әзірлеу үшін үміт беретін сала болып табылады. Мысалы, никотинамидті никотиндік қышқылға айналдыратын никотинамидаза ферменті дәрі-дәрмектерді жобалау үшін мақсатты нысана болып табылады, өйткені бұл фермент адамдарда жоқ, бірақ ашытқы мен бактерияларда бар.

The enzymes that make and use NAD and NADH are important in both pharmacology and the research into future treatments for disease. Drug design and drug development exploits NAD in three ways: as a direct target of drugs, by designing enzyme inhibitors or activators based on its structure that change the activity of NAD dependent enzymes, and by trying to inhibit NAD biosynthesis. Because cancer cells utilize increased glycolysis, and because NAD enhances glycolysis, nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAD salvage pathway) is often amplified in cancer cells. It has been studied for its potential use in the therapy of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's and Parkinson's disease as well as multiple sclerosis. NAD is also a direct target of the drug isoniazid, which is used in the treatment of tuberculosis, an infection caused by Mycobacterium tuberculosis. Isoniazid is a prodrug and once it has entered the bacteria, it is activated by a peroxidase enzyme, which oxidizes the compound into a free radical form. This radical then reacts with NADH, to produce adducts that are very potent inhibitors of the enzymes enoyl acyl carrier protein reductase, and dihydrofolate reductase. Since many oxidoreductases use NAD and NADH as substrates, and bind them using a highly conserved structural motif, the idea that inhibitors based on NAD could be specific to one enzyme is surprising. However, this can be possible: for example, inhibitors based on the compounds mycophenolic acid and tiazofurin inhibit IMP dehydrogenase at the NAD binding site. Because of the importance of this enzyme in purine metabolism, these compounds may be useful as anti cancer, anti viral, or immunosuppressive drugs. Other drugs are not enzyme inhibitors, but instead activate enzymes involved in NAD metabolism. Sirtuins are a particularly interesting target for such drugs, since activation of these NAD dependent deacetylases extends lifespan in some animal models. Compounds such as resveratrol increase the activity of these enzymes, which may be important in their ability to delay aging in both vertebrate, and invertebrate model organisms. In one experiment, mice given NAD for one week had improved nuclear mitochrondrial communication. Because of the differences in the metabolic pathways of NAD biosynthesis between organisms, such as between bacteria and humans, this area of metabolism is a promising area for the development of new antibiotics. For example, the enzyme nicotinamidase, which converts nicotinamide to nicotinic acid, is a target for drug design, as this enzyme is absent in humans but present in yeast and bacteria.

Тарих

, Энзимологияның ерте кезеңдерінің тарихы. , 19 ғасырдағы оқулық.