Мидың қозғалысын реттеуге арналған нейростимуляциясы

Кіріспе

Нейрохирургиялық емдеу, миға «ми кардиостимуляторын» имплантациялауды қамтиды.

Мидың терең стимуляциясы (МТС) – бұл мидағы қозғалыс бақылауына жауапты белгілі бір нысаналарға электр импульстарын жіберетін нейростимулятор мен электродтарды имплантациялайтын хирургиялық процедура. Емдеу Паркинсон ауруы, эссенциалды тремор және дистония сияқты қозғалыс бұзылыстарының кең ауқымына, сондай-ақ обсессивтік-компульсивтік бұзылыс (ОКБ) және эпилепсия сияқты белгілі бір нейропсихиатриялық жағдайларға арналған. МТС-ның нақты механизмдері күрделі және толыққанды түсініксіз, бірақ ол мидың белсенділігін құрылымды түрде өзгертетіні белгілі. МТС 1997 жылдан бері Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) эссенциалды тремор және Паркинсон ауруын емдеу үшін бекіткен. МТС 2003 жылы дистонияға, 2009 жылы обсессивтік-компульсивтік бұзылысқа (ОКБ) және 2018 жылы эпилепсияға рұқсат етілген. МТС клиникалық сынақтарда созылмалы ауырсынуды және әр түрлі эмоциялық бұзылуларды, соның ішінде үлкен депрессияны емдеудің әлеуетті әдісі ретінде зерттелді. Бұл көзге көрінбей зерттеулерге мүмкіндік беретін сирек нейрохирургиялық процедуралардың бірі. Паркинсон ауруын емдеу үшін үш нысаналық құрылымға жоғары жиілікті (>100 Гц) стимуляция қолданылады: көлденең таламус, ішкі паллидум және субталамус ядросы (СТЯ), бұл лезияның клиникалық әсерлерін имитациялауға бағытталған. Дәрі-дәрмектермен бақыланбайтын қозғалыс бұзылыстары мен треморы бар, немесе дәрі-дәрмектерге төзбейтін, сонымен қатар ауыр нейропсихиатриялық проблемалары жоқ пациенттерге бұл емдеу ұсынылады. Паркинсон ауруы кезінде мидың төрт аймағына жүйке стимуляторларымен емдеу жүргізіледі: ішкі шарық, таламус, субталамус ядросы және педункулопонтин ядросы. Дегенмен, МТС операцияларының көп бөлігі ішкі шарыққа немесе субталамус ядросына бағытталған. Ішкі шарыққа МТС дискинезия деп аталатын бақылаусыз дірілдеу қозғалыстарын азайтады. Бұл пациентке дәрі-дәрмектерді (әсіресе леводопаны) жеткілікті мөлшерде қабылдауға мүмкіндік береді, осылайша симптомдарды жақсырақ бақылауға көмектеседі. Субталамус ядросына МТС Паркинсон ауруының симптомдарын тікелей азайтады, бұл антипаркинсондық дәрілердің дозасын азайтуға мүмкіндік береді. Педункулопонтин ядросына МТС жүріс-тұрыстың тоңазылуына көмектеседі, ал таламусқа МТС треморды басуға көмектеседі. Бұл нысаналар әдетте қолданылмайды. Дұрыс МТС нысанасын таңдау – күрделі процесс. Нысананы таңдау үшін бірнеше клиникалық сипаттамалар қолданылады: ең мазасыз симптомдарды анықтау, пациенттің қазіргі уақытта қабылдап жатқан леводопа дозасы, қолданыстағы дәрілердің әсері мен жанама әсерлері және басқа да бір мезгілде пайда болатын проблемалар. Мысалы, субталамус ядросына МТС депрессияны нашарлатуы мүмкін, сондықтан бақыланбайтын депрессиясы бар пациенттерге бұл емдеу ұсынылмайды.

Deep brain stimulation (DBS) is a surgical procedure that implants a neurostimulator and electrodes which sends electrical impulses to specified targets in the brain responsible for movement control. The treatment is designed for a range of movement disorders such as Parkinson's disease, essential tremor, and dystonia, as well as for certain neuropsychiatric conditions like obsessive compulsive disorder (OCD) and epilepsy. The exact mechanisms of DBS are complex and not entirely clear, but it is known to modify brain activity in a structured way. DBS has been approved by the Food and Drug Administration as a treatment for essential tremor and Parkinson's disease (PD) since 1997. DBS was approved for dystonia in 2003, obsessive–compulsive disorder (OCD) in 2009, and epilepsy in 2018. DBS has been studied in clinical trials as a potential treatment for chronic pain for various affective disorders, including major depression. It is one of few neurosurgical procedures that allow blinded studies. PD is treated by applying high frequency (> 100 Hz) stimulation to three target structures, namely to the ventrolateral thalamus, internal pallidum, and subthalamic nucleus (STN) to mimic the clinical effects of lesioning. It is recommended for people who have PD with motor fluctuations and tremors inadequately controlled by medication, or to those who are intolerant to medication, as long as they do not have severe neuropsychiatric problems. Four areas of the brain have been treated with neural stimulators in PD. These are the globus pallidus internus, thalamus, subthalamic nucleus and the pedunculopontine nucleus. However, most DBS surgeries in routine practice target either the globus pallidus internus or the Subthalamic nucleus. DBS of the globus pallidus internus reduces uncontrollable shaking movements called dyskinesias. This enables a patient to take adequate quantities of medications (especially levodopa), thus leading to better control of symptoms. DBS of the subthalamic nucleus directly reduces symptoms of Parkinson's. This enables a decrease in the dose of anti parkinsonian medications. DBS of the PPN may help with freezing of gait, while DBS of the thalamus may help with tremors. These targets are not routinely utilized. Selection of the correct DBS target is a complicated process. Multiple clinical characteristics are used to select the target including – identifying the most troublesome symptoms, the dose of levodopa that the patient is currently taking, the effects and side effects of current medications and concurrent problems. For example, subthalamic nucleus DBS may worsen depression and hence is not preferred in patients with uncontrolled depression.

Тиімділігі

Жалпы, ДБС моторлық балл бағалауда 30–60% жақсарумен байланысты. Дегенмен, ДБС үнемі және белгілі бір параметрлермен жүргізіледі, Паркинсон ауруына тән қозғалыс құбылуларын толық бақыламайды. Сондықтан, соңғы жылдары Адаптивті терең ми стимуляциясы (АДБС) концепциясы пайда болды, ол ДБС-тің Паркинсон ауруы симптомдарына сәйкес стимуляция параметрлерін автоматты түрде бейімдейтін түрі. АДБС құрылғылары қазіргі уақытта клиникалық практикаға енгізу үшін зерттеліп жатыр.

Турет синдромы

DBS тәжірибе жүзінде дәстүрлі емге жауап бермейтін, ауыр Туретт синдромымен ауырған ересектерді емдеу үшін қолданылған. Көп таралған алғашқы табыстарға қарамастан, DBS Туретт синдромын емдеу үшін әлі де жоғары тәжірибелік процедура болып табылады және ұзақ мерзімді пайдасы тәуекелдерден басып өтетінін анықтау үшін қосымша зерттеулер қажет. Процедура жақсы көтеріледі, бірақ асқынуларға "батареяның қысқа қызмет ету мерзімі, стимуляция тоқтатылғаннан кейін симптомдардың күрт нашарлауы, гипоманиялық немесе маниялық күйге өту және стимуляция параметрлерін оңтайландыруға жұмсалатын маңызды уақыт пен күш-жігер" жатады. Процедура инвазивті және қымбатқа соғады, сондай-ақ ұзақ мерзімді мамандардың күтімін қажет етеді. Нидерландта байқалған осы хирургияның әсерінің нашарлауын ескере отырып, ауыр Туретт синдромына қатысты пайдасы нақты емес. Туретт синдромы балалар арасында жиі кездеседі және ересек жасқа жеткенде әдетте басылады, сондықтан, жалпы алғанда, бұл процедура балаларға қолдануға ұсынылмайды. Туретт синдромының диагностикасы неврологиялық белсенділікті тексеруден гөрі симптомдардың анамнезіне негізделгендіктен, нақты адам үшін DBS-ті қалай пайдалану керектігі әрқашан анық болмайды. Туретт синдромын емдеуде DBS қолдану туралы алаңдаушылықтарды ескере отырып, Американың Туретт қауымдастығы TS үшін DBS қолдану мен потенциалды клиникалық сынақтарға басшылық ететін ұсыныстарды әзірлеу үшін сарапшылар тобын жинады. Робертсон 2011 жылға қарай DBS 55 ересекке қолданылғанын, сол кезде бұл ем әлі де тәжірибелік болып қала беретінін және процедураны "тек тәжірибелі функционалдық нейрохирургтар, сондай-ақ арнайы Туретт синдромы клиникасы бар орталықтарда ғана жүргізуі керек" деп ұсынғанын хабарлады.

Эпилепсия

Эпилепсиямен ауыратын науқастардың 36,3% -ы дәріге төзімді болып келеді. Осы науқастардың денсаулығына қатысты ауыр салдарлар мен өлім қаупі жоғары. Егер операция мүмкін болмаса, DBS сияқты нейростимуляция, сондай-ақ блуждающий жүйке стимуляциясы және жауапты нейростимуляция қарастырылуы мүмкін. Эпилепсияны емдеу үшін таламустың алдыңғы ядросынан өзге де нысаналар зерттелді, мысалы, таламустың ортаңғы ядросы, мишақша және тағы да басқалары.

Жағымсыз әсерлер

DBS күрделі хирургиялық операциялардың тәуекелдерін қамтиды, хирургиялық топтың тәжірибесіне байланысты асқынулар жиілігі өзгереді. Басты асқынулардың қатарында қан кету (1–2%) және инфекция (3–5%) тұрады. DBS-тан кейін апатия, галлюцинациялар, гиперсексуалдық, когнитивтік дисфункция, депрессия және эйфория сияқты нейропсихиатриялық жағымсыз әсерлер пайда болуы мүмкін. Дегенмен, бұл әсерлер уақытша болуы мүмкін және мыналармен байланысты: 1) электродтардың дұрыс емес орналасуы, 2) ашық цикл және жабық цикл стимуляциясы, яғни тұрақты стимуляция немесе А.И. бақылаумен берілу жүйесі, және 3) стимулятордың калибровкасы. Сондықтан, бұл жағымсыз әсерлерге кері қайтару мүмкіндігі бар. Операция кезінде мидің сәл жылғалуына байланысты электродтар белгіленген орнынан ығысып кетуі мүмкін. Бұл тұлғаның өзгеруі сияқты ауыр асқынуларға әкелуі мүмкін, бірақ электродтың дұрыс орналаспағанын КТ сканері арқылы анықтау салыстырмалы түрде оңай. Сонымен қатар, операция кезінде миға қан кету сияқты асқынулар да болуы мүмкін. Операциядан кейін ми тінінің ісінуі, жеңіл бағдаршаңдық және ұйқышаңдық қалыпты жағдай. 2–4 аптадан кейін, бақылау визиті тігістерді алып тастау, нейростимуляторды қосу және оны бағдарламалау үшін қолданылады. Процедураның күтпеген қаупі ретінде жүзу дағдыларының нашарлауы анықталды; бірнеше Паркинсон ауруымен ауырған науқастар миды терең стимуляциядан кейін жүзу қабілетін жоғалтты.

Құралымдар мен орналасуы

DBS жүйесі үш құрамдас бөліктен тұрады: имплантацияланған импульс генераторы (IPG), жетекші (lead) және кеңейткіш (extension). IPG – титан корпусына орналастырылған, батареямен жұмыс істейтін нейростимулятор, ол миға электр импульстарын жіберіп, мақсатты аймақтағы нейрондық белсенділікке кедергі келтіреді. Жетекші – полиуретанмен оқшауланған, төрт платина-иридий электродтары бар, спираль тәрізді сым, ол мидың бір немесе екі ядросына орналастырылады. Жетекші кеңейткіш арқылы IPG-ге қосылады, ол тері астынан, бастан, мойынның бойымен, құлақтың артынан IPG-ге дейін созылады. IPG жауырынастың астына немесе кейбір жағдайларда іш қуысына имплантацияланады. IPG-ны невролог, медбике немесе оқытылған техник симптомдарды басуды және жанама әсерлерді азайту үшін калибрлей алады. DBS жетекшілері емделетін симптомдар түріне сәйкес миға орналастырылады. Паркинсондық емес эссенциалды тремор үшін жетекші таламустың вентроинтермедиальді ядросына немесе зона инсертаға орналастырылады; дистония және ПД-мен байланысты симптомдар (қатаңдық, брадикинезия/акинезия және тремор) үшін жетекші ішкі шақта немесе субталамустық ядроға орналастырылуы мүмкін; ОКР және депрессия үшін – ядроға; аяқталмайтын ауырсыну үшін – таламустың артқы бөлігіне немесе периакуэдуктальді сұр затқа; ал эпилепсияны емдеу үшін – таламустың алдыңғы ядросына. Барлық үш компонент те хирургиялық жолмен денеге имплантацияланады. Жетекшіні имплантациялау жергілікті анестезиямен немесе жалпы анестезиямен ("ұйқыдағы DBS") жүзеге асырылуы мүмкін, мысалы дистония жағдайында. Шамамен 14 мм диаметрінде тесік бұрылып, зонд электроды стереотаксикалық түрде, кадрлық немесе кадрсыз стереотаксикалық әдіспен енгізіледі. Ояу күйде жергілікті анестезиямен жүргізілетін процедура кезінде тұрақты электродтың ең қолайлы орналасуын анықтау үшін науқастың кері байланысы пайдаланылады. Ұйқыдағы процедура кезінде ми тіндері мен құрылғыны тікелей визуализациялау үшін операциялық МРТ бағыттамасы қолданылады. IPG және кеңейткіш жетекшілерін орнату жалпы анестезия астында жүргізіледі. Мидың оң жағы дененің сол жағындағы симптомдарды емдеу үшін стимуляцияланады және керісінше.

The DBS system consists of three components: the implanted pulse generator (IPG), the lead, and an extension. The IPG is a battery powered neurostimulator encased in a titanium housing, which sends electrical pulses to the brain that interfere with neural activity at the target site. The lead is a coiled wire insulated in polyurethane with four platinum iridium electrodes and is placed in one or two different nuclei of the brain. The lead is connected to the IPG by an extension, an insulated wire that runs below the skin, from the head, down the side of the neck, behind the ear, to the IPG, which is placed subcutaneously below the clavicle, or in some cases, the abdomen. The IPG can be calibrated by a neurologist, nurse, or trained technician to optimize symptom suppression and control side effects. DBS leads are placed in the brain according to the type of symptoms to be addressed. For non Parkinsonian essential tremor, the lead is placed in either the ventrointermediate nucleus of the thalamus or the zona incerta; for dystonia and symptoms associated with PD (rigidity, bradykinesia/akinesia, and tremor), the lead may be placed in either the globus pallidus internus or the subthalamic nucleus; for OCD and depression to the nucleus accumbens; for incessant pain to the posterior thalamic region or periaqueductal gray; and for epilepsy treatment to the anterior thalamic nucleus. All three components are surgically implanted inside the body. Lead implantation may take place under local anesthesia or under general anesthesia ("asleep DBS"), such as for dystonia. A hole about 14 mm in diameter is drilled in the skull and the probe electrode is inserted stereotactically, using either frame based or frameless stereotaxis. During the awake procedure with local anesthesia, feedback from the person is used to determine the optimal placement of the permanent electrode. During the asleep procedure, intraoperative MRI guidance is used for direct visualization of brain tissue and device. The installation of the IPG and extension leads occurs under general anesthesia. The right side of the brain is stimulated to address symptoms on the left side of the body and vice versa.

Созылмалы ауырсыну

Ноцицептивті ауырсыну үшін периакведуктальді сұр және перивентрикулярлы сұр, ал нейропатиялық ауырсыну үшін ішкі капсула, вентральді постлатеральді ядро және вентральді постмедиальді ядроны стимуляциялау кейбір адамдарда үлкен нәтижелер көрсетті, бірақ нәтижелер әртүрлі болды. 17 адамға жасалған бір зерттеуде 13 адам дерлік толыққанды ауырсызданып, ал қалған 4 адам ғана араласудан кейін ауруханадан шыққанда опиоидты анальгетиктер қабылдауға мұқтаж болды. Көпшілігі, әдетте өмірінің соңғы апталарында, бәрібір опиоидтарға көшті. ДБС сондай-ақ фантомдық аяқ-қол ауырсынуына да қолданылды.

Үлкен депрессия және обсессивті-компульсивті бұзылыс

DBS ауыр емдеуге төзімді депрессияны (ЭТД) емдеу үшін бірнеше клиникалық сынақтарда қолданылды. ЭТД үшін DBS-тің бірқатар нейроанатомиялық нысаналары пайдаланылды, оның ішінде субгенуальді цингулятты гирус, артқы гирус ректусы, аккумбенс ядросы, вентральді капсула/вентральді стриатум, төменгі таламикалық педункул және бүйірлік хабенула. ЭТД үшін DBS-тің алғашқы сынақтарындағы аз сандар қазіргі уақытта оңтайлы нейроанатомиялық нысананы таңдауды шектейді. Шындығында, нейрохирургиялық әдебиеттерде пайдалы нәтижелер жарияланды, оның ішінде терең депрессияға ұшыраған бірнеше адамға өзін-өзі емдеу үшін портативті стимуляторлар берілген жағдайлар да бар. ЭТД және ОКҚ үшін DBS-ті жүйелі түрде қарастырған зерттеу 23 жағдайды анықтады, оның тоғызы ОКҚ-ға, жеті ЭТД-ға және біреуі екеуіне де қатысты. "[П]ациенттердің шамамен жартысы айқын жақсаруды көрсетті" және жағымсыз әсерлер "әдетте ұсақ-түйек" болды, себебі психиатриялық науқастардың жасы, қозғалыс бұзылыстары бар адамдарға қарағанда жас. ЭТД-ні емдеу үшін DBS-тің алғашқы рандомизацияланған, бақыланатын зерттеуі 16 апталық зерттеудің соңында белсенді және плацебо топтары арасында жауап беру деңгейінде маңызды айырмашылықты көрсетпеді. Дегенмен, ЭТД үшін вентральді капсулалық DBS-тің екінші рандомизацияланған бақыланатын зерттеуі белсенді DBS (44% жауап берушілер) мен плацебо DBS (0% жауап берушілер) арасында жауап беру деңгейінде маңызды айырмашылықты көрсетті. DBS-тің тиімділігі ОКҚ үшін анықталды, ауыр науқастар мен емге төзімді пациенттерде орташа есеппен 60% жауап берді. Осы нәтижелерге сүйене отырып, Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) ЭТД-ге төзімді ОКҚ үшін DBS-ті Гуманитарлық құрылғы босатуы (HDE) арқылы мақұлдады, бұл процедураны тек арнайы біліктілігі бар ауруханада орындауды талап етеді. ЭТД үшін DBS антидепрессанттармен салыстырылатын тиімділікке ие болуы мүмкін және жақсы жауап беру және ремиссия деңгейлерін көрсетуі мүмкін, бірақ жағымсыз әсерлер мен қауіпсіздік толығырақ бағалануы керек. Көп кездесетін жанама әсерлерге "жара инфекциясы, операция кезеңіндегі бас ауруы және күйзелістің күшеюі/тітіркену [және] өзіне зиян келтіру ойларының артуы" жатады.

DBS has been used in a small number of clinical trials to treat people with severe treatment resistant depression (TRD). A number of neuroanatomical targets have been used for DBS for TRD including the subgenual cingulate gyrus, posterior gyrus rectus, nucleus accumbens, ventral capsule/ventral striatum, inferior thalamic peduncle, and the lateral habenula. The small numbers in the early trials of DBS for TRD currently limit the selection of an optimal neuroanatomical target. In fact, beneficial results have been documented in the neurosurgical literature, including a few instances in which people who were deeply depressed were provided with portable stimulators for self treatment. A systematic review of DBS for TRD and OCD identified 23 cases, nine for OCD, seven for TRD, and one for both. "[A]bout half the patients did show dramatic improvement" and adverse events were "generally trivial" given the younger age of the psychiatric population relative to the age of people with movement disorders. The first randomized, controlled study of DBS for the treatment of TRD targeting the ventral capsule/ventral striatum area did not demonstrate a significant difference in response rates between the active and sham groups at the end of a 16 week study. However, a second randomized controlled study of ventral capsule DBS for TRD did demonstrate a significant difference in response rates between active DBS (44% responders) and sham DBS (0% responders). Efficacy of DBS is established for OCD, with on average 60% responders in severely ill and treatment resistant patients. Based on these results the Food and Drug Administration (FDA) has approved DBS for treatment resistant OCD under a Humanitarian Device Exemption (HDE), requiring that the procedure be performed only in a hospital with specialist qualifications to do so. DBS for TRD can be as effective as antidepressants and have good response and remission rates, but adverse effects and safety must be more fully evaluated. Common side effects include "wound infection, perioperative headache, and worsening/irritable mood [and] increased suicidality".

Басқа клиникалық қолданулар

Дистониямен ауыратын адамдардағы ДБС нәтижелері, онда оң әсерлер көбінесе бірнеше аптадан айларға дейін бірте-бірте пайда болады, кем дегенде кейбір жағдайларда функционалдық қайта ұйымдастырудың ролін көрсетеді. Процедураның тиімділігі дәріге төзімді эпилепсиясы бар адамдарда да тексерілген. ДБС бағдарламаланған немесе жауап беретін стимуляция арқылы эпилепсиялық ұстамаларды азайтуға немесе жоюға мүмкіндік береді. Шизофрениямен ауыратын адамдардың септальді аймақтарына ДБС жасау сергектіктікті, ынтымақтастықты және эйфорияны арттырды. Нарколепсия және күрделі жартылай ұстамалары бар адамдар да септолық ядроларды өздігінен стимуляциялау арқылы еуфория және жыныстық ойлар сезінгендерін хабарлады. 2015 жылы бразилиялық зерттеушілер тобы, нейрохирург Эрих Фонофф басшылығымен, ДБС үшін екі жақты стереотаксикалық процедура деп аталатын электродтарды бір мезгілде имплантациялауға мүмкіндік беретін жаңа әдіс сипатталды. Басты артықшылықтары – процедураға жұмсалатын уақыттың азаюы және дәлдіктің артуы. 2016 жылы ДБС Ретт синдромының егеуқұйрық моделінде оқу және есте сақтау қабілетін жақсартатыны анықталды. Ал 2018 жылғы жаңа зерттеулер форницеялық ДБС синапты функцияға, жасушаның тірі қалуына және нейрогенезге қатысты гендерді күшейтетінін көрсетті, бұл гиппокамп схемасының функциясын қалпына келтіруді түсіндіруге жасалған алғашқы қадамдардың бірі.

Эпилепсияға арналған мақсатты

Бір ұзақ мерзімді байқау зерттеуіне сәйкес, таламустың алдыңғы ядросын нысаналайтын DBS уақытша бөліктік эпилепсия үшін сәл тиімдірек болуы мүмкін, ал тиімділігі уақыт өте келе артуы мүмкін.