Глубокая стимуляция мозга: нейрохирургическое лечение двигательных расстройств.

Введение

Нейрохирургическое лечение с имплантацией 'мозгового стимулятора'

Глубокая стимуляция мозга (ГСМ) – это хирургическая процедура, при которой имплантируются нейростимулятор и электроды, посылающие электрические импульсы к определенным областям мозга, ответственным за контроль движений. Лечение предназначено для широкого спектра двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, эссенциальный тремор и дистония, а также для некоторых нейропсихиатрических состояний, таких как обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) и эпилепсия. Точные механизмы ГСМ сложны и до конца не выяснены, однако известно, что она модулирует мозговую активность структурированным образом. ГСМ одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения эссенциального тремора и болезни Паркинсона (БП) с 1997 года. Одобрение для дистонии было получено в 2003 году, для обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) – в 2009 году, а для эпилепсии – в 2018 году. ГСМ изучалась в клинических испытаниях в качестве потенциального метода лечения хронической боли и различных аффективных расстройств, включая тяжелую депрессию. Это одна из немногих нейрохирургических процедур, позволяющих проводить двойные слепые исследования. Лечение БП осуществляется путем применения высокочастотной стимуляции (более 100 Гц) к трем целевым структурам: вентролатеральному таламусу, внутреннему бледного шара и субталамическому ядру (СТЯ), для имитации клинического эффекта от поражения этих областей. Рекомендуется пациентам с БП, у которых наблюдаются двигательные флуктуации и тремор, недостаточно контролируемые медикаментозной терапией, или пациентам с непереносимостью лекарственных препаратов, при условии отсутствия тяжелых нейропсихиатрических проблем. При болезни Паркинсона нейростимуляторами воздействовали на четыре области мозга: внутренний бледный шар, таламус, субталамическое ядро и педункулопонтинное ядро. Однако в большинстве случаев при рутинном применении ГСМ воздействие направлено либо на внутренний бледный шар, либо на субталамическое ядро. ГСМ внутреннего бледного шара уменьшает неконтролируемые движения, известные как дискинезии. Это позволяет пациенту принимать адекватные дозы лекарственных препаратов (особенно леводопы), что приводит к лучшему контролю симптомов. ГСМ субталамического ядра напрямую уменьшает симптомы болезни Паркинсона, что позволяет снизить дозу антипаркинсонических препаратов. ГСМ педункулопонтинного ядра может помочь при застывании походки, а ГСМ таламуса – при треморе. Эти мишени используются нерегулярно. Выбор оптимальной мишени для ГСМ – сложный процесс, основанный на множестве клинических характеристик, включая определение наиболее беспокоящих симптомов, текущую дозу леводопы, эффективность и побочные эффекты текущей медикаментозной терапии, а также сопутствующие заболевания. Например, ГСМ субталамического ядра может усугубить депрессию, поэтому она не рекомендуется пациентам с неконтролируемой депрессией.

Deep brain stimulation (DBS) is a surgical procedure that implants a neurostimulator and electrodes which sends electrical impulses to specified targets in the brain responsible for movement control. The treatment is designed for a range of movement disorders such as Parkinson's disease, essential tremor, and dystonia, as well as for certain neuropsychiatric conditions like obsessive compulsive disorder (OCD) and epilepsy. The exact mechanisms of DBS are complex and not entirely clear, but it is known to modify brain activity in a structured way. DBS has been approved by the Food and Drug Administration as a treatment for essential tremor and Parkinson's disease (PD) since 1997. DBS was approved for dystonia in 2003, obsessive–compulsive disorder (OCD) in 2009, and epilepsy in 2018. DBS has been studied in clinical trials as a potential treatment for chronic pain for various affective disorders, including major depression. It is one of few neurosurgical procedures that allow blinded studies. PD is treated by applying high frequency (> 100 Hz) stimulation to three target structures, namely to the ventrolateral thalamus, internal pallidum, and subthalamic nucleus (STN) to mimic the clinical effects of lesioning. It is recommended for people who have PD with motor fluctuations and tremors inadequately controlled by medication, or to those who are intolerant to medication, as long as they do not have severe neuropsychiatric problems. Four areas of the brain have been treated with neural stimulators in PD. These are the globus pallidus internus, thalamus, subthalamic nucleus and the pedunculopontine nucleus. However, most DBS surgeries in routine practice target either the globus pallidus internus or the Subthalamic nucleus. DBS of the globus pallidus internus reduces uncontrollable shaking movements called dyskinesias. This enables a patient to take adequate quantities of medications (especially levodopa), thus leading to better control of symptoms. DBS of the subthalamic nucleus directly reduces symptoms of Parkinson's. This enables a decrease in the dose of anti parkinsonian medications. DBS of the PPN may help with freezing of gait, while DBS of the thalamus may help with tremors. These targets are not routinely utilized. Selection of the correct DBS target is a complicated process. Multiple clinical characteristics are used to select the target including – identifying the most troublesome symptoms, the dose of levodopa that the patient is currently taking, the effects and side effects of current medications and concurrent problems. For example, subthalamic nucleus DBS may worsen depression and hence is not preferred in patients with uncontrolled depression.

Эффективность

Как правило, глубокая стимуляция мозга (ДБС) связана с улучшением на 30–60% в оценках моторных функций. Однако ДБС проводится непрерывно и с фиксированными параметрами, и не обеспечивает полного контроля над моторными флуктуациями, характерными для болезни Паркинсона. Поэтому в последние годы была разработана концепция адаптивной глубокой стимуляции мозга (АДБС) – разновидности ДБС, которая автоматически адаптирует параметры стимуляции к симптомам паркинсонизма. В настоящее время проводятся исследования устройств АДБС для их внедрения в клиническую практику.

Синдром Туретта

DBS экспериментально применяется для лечения взрослых с тяжелым синдромом Туретта, не отвечающих на стандартную терапию. Несмотря на широко освещенные первоначальные успехи, DBS остается высокоэкспериментальной процедурой для лечения синдрома Туретта, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, перевешивают ли долгосрочные преимущества риски. Процедура обычно хорошо переносится, но к осложнениям относятся "ограниченный срок службы батареи, резкое ухудшение симптомов при прекращении стимуляции, развитие гипомании или мании, а также значительные временные и трудовые затраты на оптимизацию параметров стимуляции". Процедура инвазивна, дорогостояща и требует длительного наблюдения квалифицированных специалистов. Эффективность DBS при тяжелом синдроме Туретта остается неопределенной, особенно учитывая менее выраженные результаты, полученные в Нидерландах. Синдром Туретта чаще встречается у детей, и, как правило, наблюдается его ремиссия во взрослом возрасте, поэтому, как правило, не рекомендуется применять эту процедуру к детям. Не всегда очевидно, как оптимально использовать DBS для конкретного пациента, поскольку диагноз синдрома Туретта ставится на основании анамнеза симптомов, а не на основе изучения неврологической активности. В связи с обеспокоенностью по поводу применения DBS при лечении синдрома Туретта, Ассоциация Туретта Америки созвала группу экспертов для разработки рекомендаций, регулирующих использование DBS и проведение потенциальных клинических испытаний при TS. Робертсон сообщил, что к 2011 году DBS была применена к 55 взрослым, оставаясь экспериментальным методом лечения, и рекомендовал, чтобы процедура проводилась "только опытными функциональными нейрохирургами в центрах, располагающих специализированной клиникой синдрома Туретта".

Эпилепсия

До 36,3% пациентов с эпилепсией не поддаются медикаментозному лечению. Эти пациенты подвергаются значительному риску развития заболеваемости и смертности. В случаях, когда хирургическое вмешательство невозможно, можно рассмотреть нейростимуляцию, например, глубокую стимуляцию мозга (ДБС), а также стимуляцию блуждающего нерва и адаптивную нейростимуляцию. Для лечения эпилепсии изучались и другие мишени, помимо переднего ядра таламуса, такие как центрально-медиальное ядро таламуса, мозжечок и другие структуры.

Побочные эффекты

DBS сопряжен с рисками, присущими крупной операции, при этом частота осложнений связана с опытом хирургической бригады. Основные осложнения включают кровоизлияние (1–2%) и инфекцию (3–5%). Существует вероятность развития нейропсихиатрических побочных эффектов после DBS, таких как апатия, галлюцинации, гиперсексуальность, когнитивная дисфункция, депрессия и эйфория. Однако эти эффекты могут быть временными и связаны с (1) некорректным положением электродов, (2) стимуляцией с открытым контуром по сравнению с замкнутым контуром, то есть постоянной стимуляцией или системой доставки, контролируемой искусственным интеллектом, и (3) калибровкой стимулятора, что делает эти побочные эффекты потенциально обратимыми. Поскольку мозг может незначительно смещаться во время операции, электроды могут смещаться или смещаться с заданного места. Это может привести к более серьезным осложнениям, таким как изменения личности, но неправильное положение электродов относительно легко выявить с помощью компьютерной томографии. Также могут возникнуть хирургические осложнения, такие как кровоизлияние в мозг. После операции нормальными являются отек тканей мозга, легкая дезориентация и сонливость. Через 2–4 недели последующий визит используется для удаления швов, включения нейростимулятора и его программирования. Нарушение навыков плавания выявилось как неожиданный риск процедуры: несколько пациентов с болезнью Паркинсона потеряли способность плавать после глубокой стимуляции мозга.

Компоненты и расположение

Система DBS состоит из трех компонентов: имплантированного генератора импульсов (IPG), электрода и удлинителя. IPG – это нейростимулятор, работающий от батареи, заключенный в титановый корпус, который посылает в мозг электрические импульсы, нарушающие нейронную активность в целевой области. Электрод представляет собой витую проволоку, изолированную полиуретаном, с четырьмя платино-иридиевыми электродами и помещается в одно или два различных ядра мозга. Электрод соединяется с IPG удлинителем – изолированным проводом, проходящим под кожей от головы, вниз по боковой поверхности шеи, за ухом, к IPG, который имплантируется подкожно под ключицей или, в некоторых случаях, в брюшной полости. IPG может быть откалиброван неврологом, медсестрой или обученным техником для оптимизации подавления симптомов и контроля побочных эффектов. Электроды DBS имплантируются в мозг в зависимости от типа симптомов, которые необходимо устранить. При эссенциальном треморе, не связанном с болезнью Паркинсона, электрод помещается либо в вентролатеральное ядро таламуса, либо в зону incerta; при дистонии и симптомах, связанных с болезнью Паркинсона (ригидность, брадикинезия/акинезия и тремор), электрод может быть помещен либо во внутренний глобус паллидус, либо в субталамическое ядро; при обсессивно-компульсивном расстройстве и депрессии – в ядро accumbens; при постоянной боли – в заднюю область таламуса или периакведуктальную серую субстанцию; и при лечении эпилепсии – в переднее ядро таламуса. Все три компонента хирургическим путем имплантируются в организм. Имплантация электрода может проводиться под местной анестезией или под общей анестезией ("DBS во сне"), например, при дистонии. В черепе просверливается отверстие диаметром около 14 мм, и зондовый электрод вставляется стереотаксически с использованием как фреймовой, так и безфреймовой стереотаксии. Во время процедуры, выполняемой в состоянии бодрствования под местной анестезией, обратная связь от пациента используется для определения оптимального положения постоянного электрода. Во время процедуры, выполняемой во сне, внутриоперационная МРТ-навигация используется для прямой визуализации мозговой ткани и устройства. Установка IPG и удлинителей проводится под общей анестезией. Стимуляция правой стороны мозга используется для воздействия на симптомы на левой стороне тела и наоборот.

The DBS system consists of three components: the implanted pulse generator (IPG), the lead, and an extension. The IPG is a battery powered neurostimulator encased in a titanium housing, which sends electrical pulses to the brain that interfere with neural activity at the target site. The lead is a coiled wire insulated in polyurethane with four platinum iridium electrodes and is placed in one or two different nuclei of the brain. The lead is connected to the IPG by an extension, an insulated wire that runs below the skin, from the head, down the side of the neck, behind the ear, to the IPG, which is placed subcutaneously below the clavicle, or in some cases, the abdomen. The IPG can be calibrated by a neurologist, nurse, or trained technician to optimize symptom suppression and control side effects. DBS leads are placed in the brain according to the type of symptoms to be addressed. For non Parkinsonian essential tremor, the lead is placed in either the ventrointermediate nucleus of the thalamus or the zona incerta; for dystonia and symptoms associated with PD (rigidity, bradykinesia/akinesia, and tremor), the lead may be placed in either the globus pallidus internus or the subthalamic nucleus; for OCD and depression to the nucleus accumbens; for incessant pain to the posterior thalamic region or periaqueductal gray; and for epilepsy treatment to the anterior thalamic nucleus. All three components are surgically implanted inside the body. Lead implantation may take place under local anesthesia or under general anesthesia ("asleep DBS"), such as for dystonia. A hole about 14 mm in diameter is drilled in the skull and the probe electrode is inserted stereotactically, using either frame based or frameless stereotaxis. During the awake procedure with local anesthesia, feedback from the person is used to determine the optimal placement of the permanent electrode. During the asleep procedure, intraoperative MRI guidance is used for direct visualization of brain tissue and device. The installation of the IPG and extension leads occurs under general anesthesia. The right side of the brain is stimulated to address symptoms on the left side of the body and vice versa.

Хроническая боль

Стимуляция периакведуктального серого вещества и перивентрикулярного серого вещества при ноцицептивной боли, а также внутренней капсулы, вентролатерального ядра и вентромедиального ядра при нейропатической боли демонстрирует впечатляющие результаты у отдельных пациентов, однако результаты варьируются. Одно исследование, охватившее 17 пациентов с неизлечимой онкологической болью, показало, что 13 из них практически не испытывали боли, и только четверо нуждались в опиоидных анальгетиках при выписке из больницы после процедуры. В конечном итоге большинство все же прибегали к опиоидам, как правило, в последние недели жизни. Глубокая стимуляция мозга также применяется для лечения фантомных болевых синдромов.

Большая депрессия и обсессивно-компульсивное расстройство

DBS применялся в небольшом количестве клинических исследований для лечения людей с тяжелой формой депрессии, устойчивой к лечению (TRD). Для DBS при TRD использовались различные нейроанатомические мишени, включая поясную извилину (subgenual cingulate gyrus), заднюю прямую извилину (posterior gyrus rectus), прилежащее ядро (nucleus accumbens), вентральную капсулу/вентральный стриатум, нижний таламический пучок (inferior thalamic peduncle) и латеральную хабенулу. Небольшое количество участников в ранних исследованиях DBS при TRD в настоящее время затрудняют выбор оптимальной нейроанатомической мишени. В нейрохирургической литературе задокументированы положительные результаты, включая несколько случаев, когда пациентам с глубокой депрессией были предоставлены портативные стимуляторы для самостоятельного лечения. Систематический обзор DBS при TRD и ОКР выявил 23 случая: девять при ОКР, семь при TRD и один при обоих состояниях. "[П]риблизительно у половины пациентов наблюдалось значительное улучшение", а нежелательные явления были "в целом незначительными", учитывая более молодой возраст психиатрических пациентов по сравнению с пациентами с двигательными расстройствами. Первое рандомизированное контролируемое исследование DBS для лечения TRD, направленное на область вентральной капсулы/вентрального стриатума, не выявило значимой разницы в частоте ответов между активной и плацебо-группами по окончании 16-недельного исследования. Однако, второе рандомизированное контролируемое исследование DBS вентральной капсулы при TRD показало значимую разницу в частоте ответов между активным DBS (44% респондентов) и плацебо-DBS (0% респондентов). Эффективность DBS установлена при ОКР, в среднем 60% пациентов с тяжелым течением и устойчивостью к лечению демонстрируют положительный ответ. На основании этих результатов Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило DBS для лечения ОКР, устойчивого к лечению, в рамках гуманитарного исключения для медицинских изделий (HDE), требующего проведения процедуры только в больнице, имеющей соответствующую квалификацию. DBS при TRD может быть столь же эффективным, как антидепрессанты, и демонстрирует хорошие показатели ответа и ремиссии, однако побочные эффекты и безопасность требуют дальнейшей оценки. Распространенные побочные эффекты включают "инфекцию раны, головную боль в послеоперационном периоде, ухудшение/раздражительность настроения [и] повышение суицидальных наклонностей".

DBS has been used in a small number of clinical trials to treat people with severe treatment resistant depression (TRD). A number of neuroanatomical targets have been used for DBS for TRD including the subgenual cingulate gyrus, posterior gyrus rectus, nucleus accumbens, ventral capsule/ventral striatum, inferior thalamic peduncle, and the lateral habenula. The small numbers in the early trials of DBS for TRD currently limit the selection of an optimal neuroanatomical target. In fact, beneficial results have been documented in the neurosurgical literature, including a few instances in which people who were deeply depressed were provided with portable stimulators for self treatment. A systematic review of DBS for TRD and OCD identified 23 cases, nine for OCD, seven for TRD, and one for both. "[A]bout half the patients did show dramatic improvement" and adverse events were "generally trivial" given the younger age of the psychiatric population relative to the age of people with movement disorders. The first randomized, controlled study of DBS for the treatment of TRD targeting the ventral capsule/ventral striatum area did not demonstrate a significant difference in response rates between the active and sham groups at the end of a 16 week study. However, a second randomized controlled study of ventral capsule DBS for TRD did demonstrate a significant difference in response rates between active DBS (44% responders) and sham DBS (0% responders). Efficacy of DBS is established for OCD, with on average 60% responders in severely ill and treatment resistant patients. Based on these results the Food and Drug Administration (FDA) has approved DBS for treatment resistant OCD under a Humanitarian Device Exemption (HDE), requiring that the procedure be performed only in a hospital with specialist qualifications to do so. DBS for TRD can be as effective as antidepressants and have good response and remission rates, but adverse effects and safety must be more fully evaluated. Common side effects include "wound infection, perioperative headache, and worsening/irritable mood [and] increased suicidality".

Другие клинические применения

Результаты DBS при дистонии, где положительные эффекты часто проявляются постепенно в течение недель или месяцев, указывают на роль функциональной реорганизации как минимум в некоторых случаях. Эффективность процедуры была изучена у пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией. DBS может снижать или устранять эпилептические приступы с помощью запрограммированной или адаптивной стимуляции. DBS в области септа у людей с шизофренией приводила к повышению бдительности, улучшению сотрудничества и возникновению эйфории. Пациенты с нарколепсией и комплексными парциальными приступами также сообщали об эйфории и сексуальных мыслях, вызванных самостимуляцией септальных ядер. В 2015 году группа бразильских исследователей под руководством нейрохирурга Эриха Фоноффа описала новую методику, позволяющую одновременно имплантировать электроды, известную как двусторонняя стереотаксическая процедура DBS. Основными преимуществами являются сокращение времени проведения процедуры и повышение точности. В 2016 году было показано, что DBS улучшает обучение и память в мышиной модели синдрома Ретта. Более поздние исследования (2018 года) продемонстрировали, что DBS в области форникса повышает экспрессию генов, участвующих в синаптической функции, выживании клеток и нейрогенезе, что является первыми шагами к пониманию восстановления функции гиппокампальной цепи.

Цель эпилепсии

Согласно одному долгосрочному исследованию, стимуляция глубоких тканей мозга (DBS), направленная на переднее ядро таламуса, может быть несколько более эффективной при височной эпилепсии, а ее эффективность может повышаться со временем.