Введение
Вычислительное и математическое моделирование сложных биологических систем
Системная биология – это вычислительный и математический анализ и моделирование сложных биологических систем. Это биологически ориентированная междисциплинарная область исследований, которая фокусируется на сложных взаимодействиях внутри биологических систем, используя целостный подход (холизм, в отличие от более традиционного редукционизма) к биологическим исследованиям. Особенно с 2000 года это понятие получило широкое распространение в биологии в различных контекстах. Проект «Геном человека» является примером применения системного мышления в биологии, что привело к новым, совместным способам решения проблем в области биологической генетики. Одной из целей системной биологии является моделирование и выявление эмерджентных свойств – свойств клеток, тканей и организмов, функционирующих как система, теоретическое описание которых возможно только с использованием методов системной биологии. Как правило, это включает в себя метаболические сети или сети клеточной передачи сигналов.
Обзор
Системную биологию можно рассматривать с различных точек зрения. Как область исследования, особенно изучение взаимодействий между компонентами биологических систем и то, как эти взаимодействия определяют функцию и поведение системы в целом (например, ферменты и метаболиты в метаболическом пути или сердечный ритм). Также как социо-научное явление, характеризующееся стратегией интеграции сложных данных о взаимодействиях в биологических системах, полученных из различных экспериментальных источников, с использованием междисциплинарных инструментов и специалистов.
История
Хотя концепция системного взгляда на клеточную функцию была хорошо понята ещё с 1930-х годов, технологические ограничения затрудняли проведение измерений в масштабе всей системы. Появление технологии микрочипов в 1990-х годах открыло совершенно новое направление для изучения клеток на системном уровне. В 2000 году в Сиэтле был создан Институт системной биологии, чтобы привлечь специалистов "вычислительного" профиля, которые, как считалось, не стремились к академической среде университета. У института не было чёткого определения этой области: по сути, это было объединение специалистов из разных областей для целостного изучения биологии новыми способами с использованием компьютеров. В 2006 году прогнозировалось, что ажиотаж вокруг этой "очень модной" новой концепции приведёт к тому, что всем крупным университетам потребуется кафедра системной биологии, и, следовательно, появятся карьерные возможности для выпускников, обладающих хотя бы базовыми знаниями в области компьютерного программирования и биологии. Ранним предшественником системной биологии как самостоятельной дисциплины можно считать работы теоретика систем Михайло Месаровича в 1966 году, в частности, международный симпозиум в Институте технологии Кейса в Кливленде, штат Огайо, под названием «Теория систем и биология». Месарович предсказал, что в будущем, возможно, появится «системная биология». Позже пересмотренная и дополненная работами Рейнхарта Генриха и Тома Рапопорта, а также теория биохимических систем, разработанная Майклом Саважо.
По словам Роберта Розена, в 1960-х годах целостная биология устарела к началу XX века, поскольку более популярной стала эмпирическая наука, основанная на молекулярной химии. Однако к 2012 году Хантер отмечает, что системной биологии ещё предстоит полностью реализовать свой потенциал. Тем не менее, сторонники надеялись, что в будущем она окажется более полезной. В 1960 году Денис Нобл разработал первую компьютерную модель кардиостимулятора. Важной вехой в развитии системной биологии стал международный проект «Физиом».
Связанные дисциплины
Согласно интерпретации системной биологии как использования больших наборов данных с применением междисциплинарных инструментов, типичным применением является метаболомика, представляющая собой полный набор всех продуктов метаболизма, метаболитов, в системе на уровне организма, клетки или ткани. К элементам, которые могут входить в компьютерную базу данных, относятся: феномика, вариация фенотипа организма в течение его жизненного цикла; геномика, последовательность дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) организма, включая внутриорганизменную клеточно-специфическую вариацию (например, вариацию длины теломер); эпигеномика/эпигенетика, организменные и соответствующие клеточно-специфические транскриптомные регуляторные факторы, не закодированные эмпирически в геномной последовательности (например, метилирование ДНК, ацетилирование и деацетилирование гистонов и т.д.); транскриптомика, измерения экспрессии генов организма, тканей или целых клеток с помощью ДНК-микромассивов или серийного анализа экспрессии генов; интерферомика, факторы коррекции транскриптов на уровне организма, ткани или клетки (например, РНК-интерференция), протеомика, измерения белков и пептидов на уровне организма, тканей или клеток с помощью двухмерного гелевого электрофореза, масс-спектрометрии или многомерных методов идентификации белков (продвинутые системы ВЭЖХ в сочетании с масс-спектрометрией). К поддисциплинам относятся фосфопротеомика, гликопротеомика и другие методы для обнаружения химически модифицированных белков; гликомика, измерения углеводов на органическом, тканевом или клеточном уровне; липидомика, измерения липидов на органическом, тканевом или клеточном уровне. Также изучаются молекулярные взаимодействия внутри клетки, что называется интерактомикой. Дисциплиной в этой области исследования являются белок-белковые взаимодействия, хотя интерактомика включает взаимодействия и других молекул. Нейроэлектродинамика, изучающая вычислительную функцию компьютера или мозга как динамической системы, наряду с его (био)физическими механизмами; и флюксомика, измерения скоростей метаболических реакций в биологической системе (клетка, ткань или организм). Используются различные технологии для регистрации динамических изменений в мРНК, белках и посттрансляционных модификациях. Механобиология, силы и физические свойства на всех масштабах, их взаимодействие с другими регуляторными механизмами; биосемиотика, анализ системы знаковых отношений организма или других биосистем; физиомика, систематическое изучение физиома в биологии. Системная биология рака является примером системно-биологического подхода, который отличается специфическим объектом исследования (пучкообразование и лечение рака). Она работает со специфическими данными (образцы пациентов, высокопроизводительные данные с особым вниманием к характеристике генома рака в образцах опухолей пациентов) и инструментами (иммортализованные линии раковых клеток, мышиные модели пучкообразования, модели ксенотрансплантации, высокопроизводительные методы секвенирования, высокопроизводительный скрининг на основе siRNA для подавления генов, вычислительное моделирование последствий соматических мутаций и геномной нестабильности). Долгосрочной целью системной биологии рака является улучшение диагностики, классификации и прогнозирования исхода предложенного лечения рака, что является основой для персонализированной онкологической медицины и виртуального онкологического пациента в более отдаленной перспективе. Значительные усилия в области вычислительной системной биологии рака направлены на создание реалистичных многомасштабных in silico моделей различных опухолей. Системно-биологический подход часто включает разработку механистических моделей, таких как реконструкция динамических систем на основе количественных свойств их элементарных строительных блоков. Например, клеточную сеть можно математически моделировать с использованием методов, заимствованных из химической кинетики и теории управления. Ввиду большого количества параметров, переменных и ограничений в клеточных сетях часто используются численные и вычислительные методы (например, анализ баланса потоков). Разрабатываются онлайн-базы данных и репозитории для обмена данными и моделями, подходы к интеграции баз данных и совместимости программного обеспечения посредством слабого связывания программного обеспечения, веб-сайтов и баз данных или коммерческих пакетов; сетевые подходы для анализа высокоразмерных геномных наборов данных. Например, анализ взвешенных корреляционных сетей часто используется для идентификации кластеров (называемых модулями), моделирования взаимосвязей между кластерами, вычисления нечетких мер принадлежности к кластерам (модулям), идентификации внутримодульных хабов и изучения сохранения кластеров в других наборах данных; методы, основанные на путях, для анализа омиксных данных, например, подходы для идентификации и оценки путей с дифференциальной активностью их генов, белков или метаболитов. Большая часть анализа геномных наборов данных также включает идентификацию корреляций. Кроме того, поскольку большая часть информации поступает из разных областей, необходима разработка синтаксически и семантически корректных способов представления биологических моделей.
Создание биологических моделей
Исследователи начинают с выбора биологического пути и схематического представления всех белков, генов и/или метаболических путей. После определения всех взаимодействий, для описания скорости реакций в системе используются законы кинетики массового действия или кинетические уравнения скорости ферментов. Используя закон сохранения массы, строятся дифференциальные уравнения для биологической системы. Эксперименты или подгонка параметров проводятся для определения значений параметров, используемых в дифференциальных уравнениях. Эти значения параметров представляют собой различные кинетические константы, необходимые для полного описания модели. Эта модель определяет поведение компонентов в биологических системах и позволяет получить новые сведения о специфической активности системы. Иногда собрать все скорости реакций системы невозможно. Неизвестные скорости реакций определяются путем моделирования системы с известными параметрами и желаемым поведением, что позволяет получить возможные значения параметров.