Витамин D3 (Холекальциферол): свойства, применение и дозировки.

Введение

Витамин D3, химическое соединение.

Холекальциферол, также известный как витамин D3 и колекальциферол, является формой витамина D, который вырабатывается кожей под воздействием солнечного света; он содержится в некоторых продуктах питания и может приниматься в виде диетической добавки. Холекальциферол синтезируется в коже после воздействия UVB-лучей. Он преобразуется в печени в кальцифедиол (25-гидроксивитамин D), который затем преобразуется в почках в кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D). Он содержится в таких продуктах питания, как некоторые виды рыбы, говяжья печень, яйца и сыр. В некоторых странах, включая Соединенные Штаты, холекальциферол может добавляться в растения, коровье молоко, фруктовый сок, йогурт и маргарин. Он также используется при семейной гипофосфатемии, гипопаратиреозе, вызывающем низкий уровень кальция в крови, и синдроме Фанкони. Диетические добавки витамина D могут быть неэффективны у людей с тяжелыми заболеваниями почек. Обычные дозы, 800–2000 МЕ в день, безопасны во время беременности. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В 2021 году он был 65-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, по результатам более чем 10 миллионов рецептов. Холекальциферол доступен как в форме дженерика, так и без рецепта.

Медицинское применение

Холекальциферол, по-видимому, стимулирует сигнальную систему интерферона I типа, обеспечивающую защиту организма от бактерий и вирусов, в отличие от витамина D2.

Дефицит витамина D

Холекальциферол – это форма витамина D, которая естественным образом синтезируется в коже и функционирует как прогормон, превращаясь в кальцитриол. Это важно для поддержания уровня кальция и укрепления здоровья и развития костей. В ЕС: 15 мкг/сутки (600 МЕ в день) для всех людей старше 1 года и 10 мкг/сутки (400 МЕ в день) для младенцев в возрасте 7–11 месяцев, при условии минимального кожного синтеза витамина D. В Великобритании: «безопасный уровень потребления» (БПК) 8,5–10 мкг/сутки (30–400 МЕ в день) для младенцев младше 1 года (включая младенцев, находящихся исключительно на грудном вскармливании), и БПК 10 мкг/сутки (400 МЕ в день) для детей в возрасте от 1 года до <4 лет; для всех остальных групп населения в возрасте 4 года и старше (включая беременных и кормящих женщин) – рекомендуемый уровень потребления (РЛП) 10 мкг/сутки (400 МЕ в день). Низкий уровень витамина D чаще встречается у людей, проживающих в северных широтах, или по другим причинам, связанным с недостатком регулярного пребывания на солнце, включая домоседский образ жизни, хрупкость, пожилой возраст, ожирение, темный цвет кожи или ношение одежды, закрывающей большую часть тела. Для этих групп людей рекомендуется прием добавок. Пациентам с выраженным дефицитом витамина D потребуется лечение нагрузочной дозой, величина которой может быть рассчитана на основе фактического уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке и массы тела. Имеются противоречивые данные относительно относительной эффективности холекальциферола (D3) по сравнению с эргокальциферолом (D2), при этом некоторые исследования указывают на меньшую эффективность D2, а другие не выявляют различий. Существуют различия в абсорбции, связывании и инактивации этих двух форм, и данные обычно свидетельствуют о том, что холекальциферол эффективнее повышает уровень витамина D в крови, хотя необходимы дополнительные исследования. Гораздо менее распространенным способом терапии холекальциферолом при рахите является использование однократной большой дозы, известной как стосс-терапия. Лечение проводится перорально или путем внутримышечного введения от 300 000 МЕ (7500 мкг) до 500 000 МЕ (12 500 мкг = 12,5 мг) в одной дозе или, иногда, в двух-четырех разделенных дозах. Высказываются опасения относительно безопасности таких высоких доз.

Cholecalciferol is a form of vitamin D which is naturally synthesized in skin and functions as a pro hormone, being converted to calcitriol. This is important for maintaining calcium levels and promoting bone health and development. In the EU: 15 μg/d (600 IU per day) for all people older than 1 year and 10 μg/d (400 IU per day) for infants aged 7–11 months, assuming minimal cutaneous vitamin D synthesis. In the UK: a ‘Safe Intake’ (SI) of 8.5 10 μg/day (30 400 IU per day) for infants < 1 year (including exclusively breastfed infants) and a SI of 10 μg/day (400 IU per day) for children aged 1 to <4 years; for all other population groups aged 4 years and more (including pregnant/lactating women) a Reference Nutrient Intake (RNI) of 10 μg/day (400 IU per day). Low levels of vitamin D are more commonly found in individuals living in northern latitudes, or with other reasons for a lack of regular sun exposure, including being housebound, frail, elderly, obese, having darker skin, or wearing clothes that cover most of the skin. Supplements are recommended for these groups of people. Patients with severe vitamin D deficiency will require treatment with a loading dose; its magnitude can be calculated based on the actual serum 25 hydroxy vitamin D level and body weight. There are conflicting reports concerning the relative effectiveness of cholecalciferol (D3) versus ergocalciferol (D2), with some studies suggesting less efficacy of D2, and others showing no difference. There are differences in absorption, binding and inactivation of the two forms, with evidence usually favoring cholecalciferol in raising levels in blood, although more research is needed. A much less common use of cholecalciferol therapy in rickets utilizes a single large dose and has been called stoss therapy. Treatment is given either orally or by intramuscular injection of 300,000 IU (7,500 μg) to 500,000 IU (12,500 μg = 12.5 mg), in a single dose, or sometimes in two to four divided doses. There are concerns about the safety of such large doses.

Другие болезни

Мета-анализ 2007 года показал, что ежедневное потребление 1000–2000 МЕ витамина D3 может снизить заболеваемость раком толстой и прямой кишки с минимальным риском. Кроме того, исследование 2008 года, опубликованное в журнале Cancer Research, продемонстрировало, что добавление витамина D3 (вместе с кальцием) в рацион некоторых мышей, получавших диету, аналогичную современной западной диете по содержанию питательных веществ, с 1000 МЕ холекальциферола в день, предотвращало развитие рака толстой кишки. У людей при ежедневном приеме 400 МЕ добавки холекальциферола не оказывали влияния на риск развития рака толстой и прямой кишки. Добавки не рекомендуются для профилактики рака, поскольку любые эффекты холекальциферола незначительны. Хотя существует связь между низким уровнем холекальциферола в сыворотке крови и повышенной заболеваемостью различными видами рака, рассеянным склерозом, туберкулезом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и диабетом, общепринятым является мнение, что повышение его уровня с помощью добавок не приносит пользы. Считается, что туберкулез может приводить к снижению уровня холекальциферола, однако характер взаимосвязи между этими двумя состояниями до конца не ясен.

Структура

Холекальциферол – одна из пяти форм витамина D. Холекальциферол является секостероидом, то есть стероидной молекулой с одним разорванным кольцом.

Механизм действия

Сам по себе холекальциферол неактивен. Он превращается в свою активную форму посредством двух гидроксилирований: первое происходит в печени при участии CYP2R1 или CYP27A1, в результате чего образуется 25-гидроксихолекальциферол (кальцифедиол, 25-OH витамин D3). Второе гидроксилирование происходит главным образом в почках под действием CYP27B1, преобразующего 25-OH витамин D3 в 1,25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол, 1,25-(OH)2 витамин D3). Все эти метаболиты в крови связаны с белком, связывающим витамин D. Действие кальцитриола опосредуется витамин D-рецептором, ядерным рецептором, который регулирует синтез сотен белков и присутствует практически во всех клетках организма. Это приводит к раскрытию B-кольца витаминного предшественника по конротационному механизму, образуя превитамин D3 (прехолекальциферол). В процессе, не зависящем от УФ-излучения, прехолекальциферол затем подвергается [1,7]-антрафациальной сигматропной перегруппировке и, в конечном итоге, изомеризуется с образованием витамина D3. Активные УФ-В длины волн присутствуют в солнечном свете, и при умеренном воздействии на кожу можно произвести достаточное количество холекальциферола, в зависимости от интенсивности солнечного излучения. Холестерин извлекается из шерстяного жира и спиртов шерстяного воска, получаемых при очистке шерсти после стрижки. Холестерин проходит четыре стадии процесса для получения 7-дегидрохолестерина, того же соединения, которое образуется в коже животных. Затем 7-дегидрохолестерин облучают ультрафиолетовым светом. В процессе облучения образуются некоторые нежелательные изомеры, которые удаляются различными методами, оставляя смолу, плавящуюся при комнатной температуре и обычно обладающую активностью от 25 000 000 до 30 000 000 международных единиц на грамм. Холекальциферол также производится в промышленных масштабах для использования в витаминных добавках из лишайников, что подходит для веганов.

Стабильность

Холекальциферол очень чувствителен к ультрафиолетовому излучению и быстро, но обратимо, разрушается с образованием престеролов, которые могут далее необратимо превращаться в эргостерол.

Пестицид

Грызуны несколько более восприимчивы к высоким дозам, чем другие виды, и холекальциферол использовался в ядовитых приманках для борьбы с этими вредителями, что может замедлить наступление смерти на несколько дней после применения высокодозированной приманки. LD50 составляет 16,8 мг/кг, но снижается до 9,8 мг/кг при добавлении карбоната кальция в приманку. Почки и сердце являются органами-мишенями. Для кроликов сообщалось о LD50 в 4,4 мг/кг, при этом дозы выше 15 мг/кг приводили к летальному исходу почти у всех особей. Токсичность наблюдалась в широком диапазоне доз холекальциферола, с зарегистрированными значениями LD50 до 88 мг/кг и LDLo до 2 мг/кг. Исследователи отмечают, что это соединение менее токсично для нецелевых видов, чем более ранние поколения антикоагулянтных родентицидов (варфарин и аналогичные препараты) или брометалина, и случаи вторичного отравления (отравления при поедании отравленного животного) не зафиксированы. Тем не менее, тот же источник указывает на то, что использование холекальциферола в родентицидах все еще может представлять значительную опасность для других животных, таких как собаки и кошки, при прямом употреблении приманки или других форм холекальциферола.