Введение
Антиоксидантные соединения с активностью витамина Е
Токоферолы (/t//oʊ/'/k//ɒ//f//ə/,/r//ɒ//l/; TCP) — это класс органических соединений, включающий различные метилированные фенолы, многие из которых обладают активностью витамина Е. Поскольку витаминная активность была впервые обнаружена в 1936 году в диетическом факторе, влияющем на фертильность у крыс, соединение было названо токоферолом, от греческих слов τόκος (tókos) — «рождение» и φέρειν (phérein) — «нести», то есть «вынашивать беременность», с окончанием -ol, указывающим на его принадлежность к классу спиртов. α-Токоферол является основным источником в биологически активных добавках и в рационе европейцев, где основными источниками являются оливковое и подсолнечное масла, в то время как γ-токоферол является наиболее распространенной формой в рационе американцев из-за более высокого потребления соевого и кукурузного масла. В целом, неестественные l-изомеры токотриенолов практически лишены витаминной активности, и половина из восьми возможных изомеров токоферолов (обладающие 2S-хиральностью в месте соединения кольца и боковой цепи) также не проявляют витаминной активности. Среди стереоизомеров, сохраняющих активность, увеличение степени метилирования, особенно полное метилирование до α-формы, повышает витаминную активность. В токоферолах это обусловлено предпочтением белка, связывающего токоферол, к α-токоферольной форме витамина. В качестве пищевой добавки токоферол обозначается следующими номерами E: E306 (токоферол), E307 (α-токоферол), E308 (γ-токоферол) и E309 (δ-токоферол). Все они одобрены для использования в качестве антиоксидантов в США, ЕС, Австралии и Новой Зеландии.
α-Токоферол
α-Токоферол – это форма витамина Е, которая предпочтительно всасывается и накапливается у людей. Определение активности "витамина Е" в международных единицах (МЕ) основывалось на улучшении фертильности за счет предотвращения выкидышей у беременных крыс по сравнению с α-токоферолом. Хотя монометилированная форма ddd γ-токоферола является наиболее распространенной формой витамина Е в маслах, имеются данные о том, что крысы способны метилировать эту форму до предпочтительного α-токоферола, поскольку уровни α-токоферола в тканях сохранялись у нескольких поколений крыс, даже при питании исключительно γ-токоферолом на протяжении всей жизни. В α-токофероле имеется три стереоцентра, что делает эту молекулу хиральной.
Механизм действия
Токоферолы являются акцепторами свободных радикалов, отдавая атом водорода для их нейтрализации. При 323 кДж/моль связь O–H в токоферолах примерно на 10% слабее, чем в большинстве других фенолов. Эта слабая связь позволяет витамину отдавать атом водорода пероксильным радикалам и другим свободным радикалам, минимизируя их повреждающее действие. Образующийся токоферильный радикал относительно неактивен, но восстанавливается до токоферола посредством окислительно-восстановительной реакции с донором водорода, таким как витамин С. Благодаря своей жирорастворимости, токоферолы включаются в клеточные мембраны, обеспечивая их защиту от окислительного повреждения.
Диетические соображения
Рекомендуемая суточная норма потребления (РСНП) для взрослых в США составляет 15 мг/сутки. Институт медицины США установил верхний допустимый уровень потребления (ВДУ) витамина Е в 1000 мг (1500 МЕ) в день. Европейское агентство по безопасности продуктов питания устанавливает ВДУ в 300 мг эквивалентов α-токоферола в сутки.
Эквиваленты α-токоферола
Для целей диетического питания активность изомеров витамина Е выражается в эквивалентах α-токоферола (α ТЭ). Один α ТЭ определяется биологической активностью 1 мг (натурального) d-α-токоферола в тесте на резорбцию при беременности. Согласно данным ФАО и других источников, β-токоферол следует умножать на 0,5, γ-токоферол на 0,1, а α-токотриенол на 0,3. Эти коэффициенты не соответствуют антиоксидантной активности изомеров витамина Е, при которой токотриенолы проявляют даже более высокую активность in vivo.
Синтетический рацемический
Синтетический витамин Е, получаемый из нефтепродуктов, производится в виде рацемического α-токоферилацетата, содержащего смесь из восьми стереоизомеров. В этой смеси одна молекула α-токоферола из восьми находится в форме RRR α-токоферола (12,5% от общего количества). 8-изомер витамина Е на этикетках всегда обозначается как dl-токоферол или dl-токоферилацетат, хотя фактически это (при полном обозначении) … Природный α-токоферол представляет собой RRR α (или ddd α) форму. Синтетическая форма ("dl α") менее активна, чем натуральная ddd α ("d α") форма токоферола. Это в основном связано со сниженной витаминной активностью четырех возможных стереоизомеров, представленных l- или S-энантиомером в первом стереоцентре (S- или l-конфигурация между хроманольным кольцом и боковой цепью, то есть стереоизомерами SRR, SRS, SSR и SSS). Три неестественных стереоизомера "2R" с естественной R-конфигурацией в этом 2'-стереоцентре, но S-конфигурацией в одном из других центров боковой цепи (то есть RSR, RRS, RSS), по-видимому, сохраняют значительную RRR-витаминную активность, поскольку они распознаются белком переноса α-токоферола и, следовательно, удерживаются в плазме, в отличие от остальных четырех стереоизомеров (SRR, SRS, SSR и SSS). Таким образом, теоретически, синтетический рацемический α-токоферол должен обладать примерно вдвое меньшей витаминной активностью, чем RRR α-токоферол у человека. Экспериментально соотношение активности 8-изомерной рацемической смеси к природному витамину составляет 1:1,36 в модели беременности крыс (что указывает на измеренное соотношение активности 1/1,36 = 74% природной активности для 8-изомерной рацемической смеси). Хотя очевидно, что смеси стереоизомеров менее активны, чем природная форма RRR α-токоферола, в указанных выше пропорциях, конкретная информация о каких-либо побочных эффектах семи синтетических стереоизомеров витамина Е недоступна.
Эфиры
Производители также часто преобразуют фенольную форму витаминов (свободную гидроксильную группу) в сложные эфиры, используя уксусную или янтарную кислоту. Эти токоферильные эфиры более стабильны и удобны в использовании в витаминных добавках. α-Токоферильные эфиры гидролизуются в кишечнике и затем всасываются в виде свободного токоферола. Токоферил-никотинат, токоферил-линолеат и токоферил-пальмитат также используются в косметике и некоторых фармацевтических средствах.
Токоферолы смешанные
"Смешанные токоферолы" в США содержат не менее 20% по массе других природных R,R,R токоферолов, то есть содержание R,R,R α-токоферола плюс не менее 25% R,R,R β, R,R,R γ и R,R,R δ-токоферолов. Некоторые марки могут содержать 20,0% и более других токоферолов и обнаруживаемые токотриенолы. Некоторые смешанные токоферолы с повышенным содержанием γ-токоферола продаются под названием "с высоким содержанием гамма-токоферола". На этикетке должно быть указано количество каждого компонента в миллиграммах, за исключением R,R,R α-токоферола, который все еще может быть указан в МЕ. Смешанные токоферолы также могут входить в состав других пищевых добавок.
Применение
Наблюдательные исследования, измеряющие потребление пищи и/или концентрацию в сыворотке крови, и экспериментальные исследования, которые в идеале являются рандомизированными клиническими испытаниями (РКИ), – это два способа изучения эффектов или их отсутствия от предлагаемого вмешательства на здоровье человека. Можно ожидать, что результаты обзоров наблюдательных и экспериментальных исследований будут согласованы. В случае расхождения необходимо учитывать факторы, помимо дизайна исследования. В наблюдательных исследованиях витамина Е обратная корреляция между потреблением с пищей и риском заболевания, или между концентрацией в сыворотке крови и риском заболевания, может рассматриваться как повод для предположений, но любые выводы также должны подкрепляться рандомизированными клиническими испытаниями достаточного размера и продолжительности для оценки клинически значимых результатов. Одной из проблем, связанных с корреляциями, является то, что в тех же диетах, которые богаты витамином Е, могут содержаться и другие питательные вещества и непитательные соединения (например, полифенолы). Еще одна проблема, касающаяся релевантности РКИ, описанных ниже, заключается в том, что наблюдательные исследования сравнивают риск заболевания при низком и высоком потреблении природного витамина Е из пищи (в мировом масштабе среднее потребление в рационе у взрослых составляет 6,2 мг/день для d α-токоферола; 10,2 мг/день, если учитывать все изомеры токоферола и токотриенола), в то время как в перспективных РКИ часто использовалась доза 400 МЕ/день синтетического dl α-токоферола, эквивалентная 268 мг эквивалентов α-токоферола. Существуют и другие данные, свидетельствующие о снижении использования витамина Е. В вооруженных силах США отслеживались рецепты на витамины, выписанные действующим военнослужащим, резервистам, отставным военнослужащим и их иждивенцам в период с 2007 по 2011 год. Количество рецептов на витамин Е уменьшилось на 53%, в то время как количество рецептов на витамин С осталось прежним, а количество рецептов на витамин D увеличилось на 454%. В отчете об объемах продаж витамина Е в США зафиксировано снижение на 50% в период с 2000 по 2006 год, что в значительной степени связано с широко освещенным метаанализом, который пришел к выводу, что высокие дозы витамина Е повышают смертность от всех причин.
Возрастная дегенерация желтого пятна
В обзоре Кокрейна, опубликованном в 2017 году (обновленном в 2023 году), о витаминных и минеральных добавках с антиоксидантным действием для замедления прогрессирования возрастной макулярной дегенерации (ВМД) было выявлено только одно клиническое исследование витамина Е. В этом исследовании 500 МЕ/сутки α-токоферола сравнивали с плацебо в течение четырех лет и не было выявлено эффекта на прогрессирование ВМД у людей с уже диагностированным заболеванием. Крупное клиническое исследование, известное как AREDS, сравнивало бета-каротин (15 мг), витамин С (500 мг) и α-токоферол (400 МЕ) с плацебо в течение десяти лет, и было сделано заключение о том, что комбинация антиоксидантов значительно замедляла прогрессирование заболевания. Однако, поскольку в исследовании не было группы, получавшей только витамин Е, нельзя было сделать выводов о вкладе витамина в полученный эффект.
Дополнительная и альтернативная медицина
Сторонники мегавитаминной терапии и ортомолекулярной медицины выступают за использование природных токоферолов. В то же время, в клинических исследованиях в основном изучалось применение либо синтетического, полностью рацемического d-α-токоферилацетата, либо синтетического dl-α-токоферилацетата.
Теория антиоксидантов
Токоферол описывается как действующий как антиоксидант. Было проведено исследование с подбором дозы у людей с хроническим окислительным стрессом, связанным с повышенным уровнем холестерина в сыворотке крови. Концентрация изопростана F2 в плазме была выбрана в качестве биомаркера липидной пероксидации, опосредованной свободными радикалами. Только две самые высокие дозы – 1600 и 3200 МЕ в день – значительно снижали уровень изопростана F2.
Болезнь Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистая деменция – распространенные причины снижения когнитивных функций, возникающие с возрастом. БА – это хроническое нейродегенеративное заболевание, прогрессирующее со временем. Патологический процесс связан с образованием амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в мозге. Сосудистая деменция может быть вызвана ишемическими или геморрагическими инфарктами, поражающими различные области мозга, включая бассейн передней мозговой артерии, теменные доли или поясную извилину. Возможно сочетание обоих типов деменции. Предполагается, что статус витамина Е (и других антиоксидантных нутриентов) может оказывать влияние на риск развития болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Обзор исследований потребления пищи показал, что более высокое потребление витамина Е с пищей снижает риск развития БА на 24%. Другой обзор исследовал уровни витамина Е в сыворотке крови и выявил более низкие уровни витамина Е в сыворотке крови у пациентов с БА по сравнению со здоровыми людьми соответствующего возраста. В 2017 году в консенсусном заявлении Британской ассоциации психофармакологии было указано, что до получения дополнительных данных витамин Е не может быть рекомендован для лечения или профилактики болезни Альцгеймера.
Рак
На основании обзоров наблюдательных исследований, диеты с более высоким содержанием витамина Е были связаны со снижением относительного риска рака почек, рака мочевого пузыря и рака легких. При сравнении групп с наименьшим и наибольшим потреблением витамина Е с пищей, среднее снижение относительного риска составляло от 16 до 19%. Во всех этих обзорах авторы отмечали необходимость подтверждения полученных результатов в проспективных исследованиях. У курящих мужчин прием 50 мг/день не оказывал влияния на развитие рака легких. Обзор рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по колоректальному раку показал отсутствие статистически значимого снижения риска. У курящих мужчин 50 мг/день снижали риск рака простаты на 32%, но в другом исследовании, проведенном в основном среди некурящих, 400 МЕ/день увеличивали риск на 17%. У женщин, принимавших плацебо или 600 МЕ витамина Е из натуральных источников через день в течение в среднем 10,1 года, не было выявлено значимых различий по заболеваемости раком молочной железы, раком легких или раком толстой кишки. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) начало процесс рассмотрения и утверждения заявлений о пользе для здоровья пищевых продуктов и диетических добавок в 1993 году. Квалифицированное заявление о пользе для здоровья, выданное в 2012 году, разрешает указывать на этикетке продукта, что витамин Е может снизить риск рака почек, мочевого пузыря и колоректального рака, при условии, что на этикетке должна быть указана обязательная оговорка: «FDA пришло к выводу, что научных доказательств, подтверждающих это заявление, очень мало». Европейское агентство по безопасности продуктов питания (EFSA) рассматривает предлагаемые заявления о пользе для здоровья для стран Европейского Союза. По состоянию на март 2018 года EFSA не оценивало какие-либо заявления о профилактике рака с помощью витамина Е.
Катаракта
Мета-анализ 2015 года сообщил, что в исследованиях, в которых указывались уровни токоферола в сыворотке крови, более высокая концентрация была связана со снижением относительного риска возрастной катаракты (АРК) на 23%, причем этот эффект был обусловлен различиями в ядерной катаракте, а не в корковой или задней субкапсулярной катаракте – трех основных классификациях возрастной катаракты. Однако, в данной статье и в другом мета-анализе, рассматривающем клинические испытания с применением добавки α-токоферола, не было выявлено статистически значимых изменений риска развития АРК по сравнению с плацебо.
Сердечно-сосудистые заболевания
Исследования влияния витамина Е на сердечно-сосудистые заболевания дают противоречивые результаты. Обнаружена обратная связь между ишемической болезнью сердца и потреблением продуктов, богатых витамином Е, а также более высокая концентрация α-токоферола в сыворотке крови. В одном из крупнейших наблюдательных исследований почти 90 000 здоровых медсестер наблюдались в течение восьми лет. По сравнению с теми, кто входил в самую низкую пятую часть по заявленному потреблению витамина Е (из пищи и диетических добавок), те, кто входил в самую высокую пятую часть, имели на 34% более низкий риск развития основных коронарных заболеваний. Диета с высоким содержанием витамина Е также может содержать другие, неустановленные компоненты, способствующие здоровью сердца, или люди, придерживающиеся такой диеты, могут делать и другие выборы, поддерживающие здоровый образ жизни. Результаты были непоследовательны для всех отдельных исследований, включенных в метаанализ. Например, в исследовании Physicians' Health Study II не было выявлено никакой пользы от приема 400 МЕ через день в течение восьми лет в отношении сердечного приступа, инсульта, коронарной смертности или смертности от всех причин. Эффекты приема витамина Е в виде добавки на заболеваемость инсультом были обобщены в 2011 году. Не было выявлено значимых преимуществ витамина Е по сравнению с плацебо в отношении риска инсульта, а также при анализе подгрупп для ишемического инсульта, геморрагического инсульта, смертельного инсульта или нефатального инсульта. В 2001 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США отклонило предложенные заявления о пользе витамина Е для здоровья сердечно-сосудистой системы. Национальный институт здоровья США также проанализировал литературу и пришел к выводу, что недостаточно доказательств в поддержку идеи о том, что регулярное употребление добавок витамина Е предотвращает сердечно-сосудистые заболевания или снижает их заболеваемость и смертность.
Беременность
Антиоксидантные витамины в качестве диетических добавок предлагались как полезные при употреблении во время беременности. Кокрейновский обзор 21 клинического исследования комбинации витамина Е с витамином С, назначаемой беременным женщинам, пришел к выводу, что данные не подтверждают эффективность добавления витамина Е – в большинстве исследований α-токоферол в дозе 400 МЕ/день плюс витамин С в дозе 1000 мг/день – для снижения риска мертворождения, неонатальной смертности, преждевременных родов, преэклампсии или каких-либо других исходов для матери и ребенка, как у здоровых женщин, так и у женщин, считающихся подверженными риску осложнений беременности. В обзоре было выявлено лишь три небольших исследования, в которых витамин Е назначался без одновременного приема витамина С. Ни одно из этих исследований не предоставило клинически значимой информации.
Побочные эффекты
Американский совет по пищевым продуктам и питанию установил верхний допустимый уровень потребления (UL) в 1000 мг (1500 МЕ) в день, основываясь на данных, полученных на животных моделях, где высокие дозы вызывали кровотечения. Европейское агентство по безопасности продуктов питания рассмотрело тот же вопрос безопасности и установило UL в 300 мг/сутки. Другой метаанализ сообщил о статистически незначимом увеличении общей смертности на 1%, когда α-токоферол был единственной добавкой. Анализ подгрупп не выявил различий между природным (полученным из растений) и синтетическим α-токоферолом, а также в зависимости от того, использовалась ли доза менее или более 400 МЕ в день. Имеются сообщения о развитии аллергического контактного дерматита, вызванного витамином Е, при использовании производных витамина Е, таких как токоферил-линолеат и токоферола ацетат, в косметических средствах. Распространенность этого явления низкая, несмотря на широкое использование данных продуктов.
Взаимодействие лекарственных средств
Количество α-токоферола, других токоферолов и токотриенолов, входящих в состав диетического витамина Е, при потреблении с пищей, по-видимому, не вызывает каких-либо взаимодействий с лекарственными препаратами. Потребление α-токоферола в виде диетической добавки в дозах, превышающих 300 мг в день, может приводить к взаимодействиям с аспирином, варфарином, тамоксифеном и циклоспорином А, изменяющим их действие. В случае аспирина и варфарина высокие дозы витамина Е могут усиливать антикоагулянтное действие. Одно небольшое исследование показало, что витамин Е в дозе 400 мг в день снижает концентрацию в крови противоракового препарата тамоксифена, применяемого при раке молочной железы. В нескольких клинических испытаниях было установлено, что витамин Е снижает концентрацию в крови иммуносупрессанта циклоспорина А. Этот синтетический dl-α-токоферол обладает примерно 50% активности d-α-токоферола. Производители диетических добавок и обогащенных продуктов питания для людей или домашних животных превращают фенольную форму витамина в эфир, используя либо уксусную кислоту, либо янтарную кислоту, поскольку эфиры более химически стабильны и имеют более длительный срок годности. Эфирные формы деэстерифицируются в кишечнике и всасываются в виде свободного α-токоферола.
История
В 1922 году Герберт Маклин Эванс, проводя эксперименты на крысах, пришел к выводу о существовании неизвестного витамина, помимо витаминов B и C. Несмотря на достаточное количество всех остальных питательных веществ, крысы оставались бесплодными. Это состояние можно было устранить, добавив в рацион пшеничный зародыш. Прошло несколько лет, прежде чем в 1936 году это вещество было выделено из зародышей пшеницы, и была установлена его формула – C29H50O2. Эванс также обнаружил, что соединение проявляет свойства спирта и предположил, что один из атомов кислорода входит в состав гидроксильной (OH) группы. Как отмечалось во введении, Эванс назвал витамин, используя греческие слова, означающие "рождать потомство", добавив суффикс "-ол", указывающий на принадлежность к спиртам. Структура витамина была установлена вскоре после этого, в 1938 году.