Введение
Кооперативность – это явление, проявляемое системами, включающими идентичные или почти идентичные элементы, которые действуют взаимозависимо друг от друга, по сравнению с гипотетической стандартной не взаимодействующей системой, в которой отдельные элементы действуют независимо. Одним из проявлений этого являются ферменты или рецепторы, имеющие несколько связывающих центров, где кажущаяся аффинность связывающих центров к лиганду увеличивается (положительная кооперативность) или уменьшается (отрицательная кооперативность) при связывании лиганда с одним из связывающих центров. Например, когда атом кислорода связывается с одним из четырех связывающих центров гемоглобина, аффинность к кислороду трех оставшихся доступных связывающих центров возрастает; то есть кислород с большей вероятностью свяжется с гемоглобином, уже связанным с одним атомом кислорода, чем со свободным гемоглобином. Это называется кооперативным связыванием. Кооперативность наблюдается также в макромолекулах, состоящих из множества идентичных (или почти идентичных) субъединиц (таких как ДНК, белки и фосфолипиды), при фазовых переходах, таких как плавление, денатурация или расплетание. Это называется кооперативностью субъединиц. Однако определение кооперативности, основанное на кажущемся увеличении или уменьшении аффинности при последовательных стадиях связывания лиганда, является проблематичным, поскольку понятие «энергии» всегда должно определяться относительно стандартного состояния. Когда мы говорим, что аффинность возрастает при связывании одного лиганда, эмпирически неясно, что мы подразумеваем, поскольку для строгого определения энергии связывания и, следовательно, аффинности, требуется не кооперативная кривая связывания. Гораздо более общее и полезное определение положительной кооперативности: процесс, включающий несколько идентичных инкрементных стадий, в котором промежуточные состояния статистически представлены в меньшей степени, чем в гипотетической стандартной системе (нулевой гипотезе), где стадии происходят независимо друг от друга. Соответственно, определение отрицательной кооперативности – это процесс, включающий несколько идентичных инкрементных стадий, в котором промежуточные состояния представлены в большей степени, чем в гипотетическом стандартном состоянии, где отдельные стадии происходят независимо. Эти последние определения положительной и отрицательной кооперативности охватывают все процессы, которые мы называем «кооперативными», включая конформационные переходы в макромолекулах (таких как белки) и даже психологические явления, связанные с большим количеством людей (которые могут действовать независимо друг от друга или кооперативно).
Cooperativity is a phenomenon displayed by systems involving identical or near identical elements, which act dependently of each other, relative to a hypothetical standard non interacting system in which the individual elements are acting independently. One manifestation of this is enzymes or receptors that have multiple binding sites where the affinity of the binding sites for a ligand is apparently increased, positive cooperativity, or decreased, negative cooperativity, upon the binding of a ligand to a binding site. For example, when an oxygen atom binds to one of hemoglobin's four binding sites, the affinity to oxygen of the three remaining available binding sites increases; i. e. oxygen is more likely to bind to a hemoglobin bound to one oxygen than to an unbound hemoglobin. This is referred to as cooperative binding. We also see cooperativity in large chain molecules made of many identical (or nearly identical) subunits (such as DNA, proteins, and phospholipids), when such molecules undergo phase transitions such as melting, unfolding or unwinding. This is referred to as subunit cooperativity. However, the definition of cooperativity based on apparent increase or decrease in affinity to successive ligand binding steps is problematic, as the concept of "energy" must always be defined relative to a standard state. When we say that the affinity is increased upon binding of one ligand, it is empirically unclear what we mean since a non cooperative binding curve is required to rigorously define binding energy and hence also affinity. A much more general and useful definition of positive cooperativity is: A process involving multiple identical incremental steps, in which intermediate states are statistically underrepresented relative to a hypothetical standard system (null hypothesis) where the steps occur independently of each other. Likewise, a definition of negative cooperativity would be a process involving multiple identical incremental steps, in which the intermediate states are overrepresented relative to a hypothetical standard state in which individual steps occur independently. These latter definitions for positive and negative cooperativity easily encompass all processes which we call "cooperative", including conformational transitions in large molecules (such as proteins) and even psychological phenomena of large numbers of people (which can act independently of each other, or in a co operative fashion).
Обязательная кооперация
Когда субстрат связывается с одной ферментативной субъединицей, остальные субъединицы стимулируются и становятся активными. Лиганды могут проявлять положительную, отрицательную или отсутствующую кооперативность. Примером положительной кооперативности является связывание кислорода с гемоглобином. Одна молекула кислорода может связываться с атомом железа в молекуле гема в каждой из четырех полипептидных цепей молекулы гемоглобина. Дезоксигемоглобин имеет относительно низкое сродство к кислороду, но когда одна молекула связывается с одним гемом, сродство к кислороду увеличивается, облегчая связывание второй молекулы, а третьей и четвертой – еще больше. Сродство кислорода к 3-оксигемоглобину примерно в 300 раз выше, чем к дезоксигемоглобину. Это приводит к тому, что кривая сродства гемоглобина имеет сигмоидальную, а не гиперболическую форму, как у мономерного миоглобина. Аналогичным образом, способность гемоглобина отдавать кислород возрастает по мере уменьшения количества связанных молекул кислорода.
Кооперативность подразделений
Кооперативность – это не только явление связывания лигандов, но и применимо в любой ситуации, когда энергетические взаимодействия облегчают или затрудняют процесс, включающий несколько элементов, по сравнению с отдельными элементами. (То есть, легче или сложнее, чем можно было бы ожидать, исходя только из суммарного эффекта нескольких элементов). Например, раскручивание ДНК демонстрирует кооперативность: для осуществления репликации, транскрипции и рекомбинации участки ДНК должны раскручиваться. Положительная кооперативность между соседними нуклеотидами ДНК облегчает раскручивание группы соседних нуклеотидов, чем раскручивание такого же количества нуклеотидов, разбросанных по цепи ДНК. Размер кооперативной единицы – это число соседних оснований, которые склонны раскручиваться как единое целое благодаря эффектам положительной кооперативности. Это явление также применимо к другим типам цепных молекул, таким как сворачивание и разворачивание белков, а также к "плавлению" фосфолипидных цепей, составляющих клеточные мембраны. Кооперативность субъединиц измеряется по относительной шкале, известной как постоянная Хилла.
Уравнение Хилла
Простой и широко используемый подход к описанию молекулярных взаимодействий – уравнение Хилла, которое позволяет количественно оценить кооперативное связывание, описывая долю насыщенных мест связывания лиганда в зависимости от концентрации лиганда.
Коэффициент ответа
Глобальные показатели чувствительности, такие как коэффициент Хилла, не описывают локальные характеристики S-образных кривых. Вместо этого эти особенности хорошо отражает показатель коэффициента реакции, определяемый как:
В системной биологии такие реакции называют эластичностями.
Связь между коэффициентом Хилла и коэффициентом ответа
Altszyler et al. (2017) показали, что эти показатели ультрачувствительности могут быть связаны следующим уравнением: показали, что локальная ультрачувствительность различных слоев комбинируется мультипликативно. В связи с этим результатом, Ferrell et al. (1997) показали, что для модулей типа Хилла общая глобальная ультрачувствительность каскада должна быть меньше или равна произведению оценок глобальной ультрачувствительности каждого слоя каскада (то есть ультрачувствительность комбинации слоев выше произведения индивидуальных ультрачувствительностей), но во многих случаях окончательная причина супермультипликативности оставалась неясной. Модель Altszyler et al. (2017) естественным образом предложила общий сценарий, в котором может возникать супермультипликативное поведение. Это может происходить, когда для данного модуля соответствующий рабочий диапазон входного сигнала Хилла расположен в области входных значений с локальной ультрачувствительностью, превышающей глобальную ультрачувствительность соответствующей кривой «доза-ответ».
In connection with this result, Ferrell et al. (1997) showed, for Hill type modules, that the overall cascade global ultrasensitivity had to be less than or equal to the product of the global ultrasensitivity estimations of each cascade's layer,(i. e. the ultrasensitivity of the combination of layers is higher than the product of individual ultrasensitivities), but in many cases the ultimate origin of supramultiplicativity remained elusive. Altszyler et al. (2017) framework naturally suggested a general scenario where supramultiplicative behavior could take place. This could occur when, for a given module, the corresponding Hill's input working range was located in an input region with local ultrasensitivities higher than the global ultrasensitivity of the respective dose response curve.