Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Наследственная копропорфирия (НКП) – это нарушение биосинтеза гема, классифицируемое как острое заболевание печени из группы порфирий. НКП вызывается дефицитом фермента копропорфирогеноксидазы, кодируемого геном CPOX, и наследуется по аутосомно-доминантному типу, хотя описаны случаи гомозиготных носителей. В отличие от острой перемежающейся порфирии, у пациентов с НКП могут наблюдаться кожные проявления, сходные с таковыми при порфирии кутанеа тарда, наряду с острыми приступами боли в животе, рвоты и неврологической дисфункции, характерными для острых порфирий. Как и другие порфирии, приступы НКП могут быть спровоцированы определенными лекарственными препаратами, факторами внешней среды или изменениями в диете. Биохимическое и молекулярно-генетическое тестирование позволяет уточнить диагноз порфирии и выявить конкретный генетический дефект. В целом, порфирии – редкие заболевания. Совокупная заболеваемость всеми формами болезни оценивается как 1:20 000. Точную частоту встречаемости НКП установить сложно из-за ее пониженной пенетрантности.
Hereditary coproporphyria (HCP) is a disorder of heme biosynthesis, classified as an acute hepatic porphyria. HCP is caused by a deficiency of the enzyme coproporphyrinogen oxidase, coded for by the CPOX gene, and is inherited in an autosomal dominant fashion, although homozygous individuals have been identified. Unlike acute intermittent porphyria, individuals with HCP can present with cutaneous findings similar to those found in porphyria cutanea tarda in addition to the acute attacks of abdominal pain, vomiting and neurological dysfunction characteristic of acute porphyrias. Like other porphyrias, attacks of HCP can be induced by certain drugs, environmental stressors or diet changes. Biochemical and molecular testing can be used to narrow down the diagnosis of a porphyria and identify the specific genetic defect. Overall, porphyrias are rare diseases. The combined incidence for all forms of the disease has been estimated at 1:20,000. The exact incidence of HCP is difficult to determine, due to its reduced penetrance.
Признаки и симптомы
Клинически пациенты с HCP проявляют себя аналогично пациентам с другими острыми порфириями, такими как острая прерывистая порфирия (AIP) и вариегатная порфирия (VP). У пациентов с HCP и VP могут наблюдаться симптомы, общие для острых и кожных порфирий. Это включает в себя острые приступы боли в животе, тошноту, рвоту, диарею, тахикардию, гипертензию и судороги, а также кожные проявления, характерные для порфирии кутанеа тарда (PCT), а именно повышенную хрупкость кожи, образование пузырей после воздействия солнечного света и склонность к образованию рубцов. У людей с HCP симптомы могут отсутствовать при отсутствии провоцирующих факторов. К распространенным провоцирующим факторам относятся некоторые лекарственные препараты, алкоголь, гормональные изменения и изменения в диете. Ген CPOX локализуется в 3q11.2-q12.1 и наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что снижение активности фермента до 50% от нормы достаточно для развития симптомов. Заболевание характеризуется неонатальной желтухой, гипербилирубинемией, гепатоспленомегалией и кожными поражениями при воздействии ультрафиолетового света. HCP – редкое заболевание, однако точную частоту его встречаемости сложно определить из-за сниженной пенетрантности острых порфирий. В целом, заболеваемость всеми порфириями в США оценивается как 1:20 000. Результаты биохимического тестирования на порфирии наиболее информативны при сборе образцов во время острого приступа. Обычно отличительным метаболитом для HCP и VP является наличие протопорфирина в плазме и кале пациентов с VP.
Clinically, patients affected with HCP present similarly to those with other acute porphyrias, such as acute intermittent porphyria (AIP) and variegate porphyria (VP). Patients with HCP and VP can present with symptoms shared between the acute and cutaneous porphyrias. This includes the acute attacks of abdominal pain, nausea, vomiting, diarrhea, tachycardia, hypertension and seizures, as well as the cutaneous findings seen in porphyria cutanea tarda (PCT), namely increased skin fragility, bullous lesions after exposure to sunlight and increased scarring. Individuals with HCP may be asymptomatic in the absence of triggering factors. Common triggers include certain drugs, alcohol, hormonal changes, and dietary changes. CPOX is located at 3q11.2 q12.1, It is inherited in an autosomal dominant fashion, meaning that a deficiency of 50% of the normal enzyme activity is enough to cause symptoms. characterized by neonatal jaundice, hyperbilirubinemia, hepatosplenomegaly and skin lesions upon exposure to ultraviolet light. HCP is a rare disease, but the exact incidence is difficult to determine due to the reduced penetrance of the acute porphyrias. Overall, the incidence of all porphyrias is estimated at 1:20,000 in the United States. The results of biochemical testing for porphyrias are most informative when samples are collected during an acute attack. Typically, the distinguishing metabolite for HCP and VP is the presence of protoporphyrin in the plasma and feces of individuals affected with VP.
Лечение
Не существует лекарства от НКП, вызванного дефицитом активности копропорфириногеноксидазы. Лечение острых симптомов НКП такое же, как и при других острых порфириях. Внутривенное введение гемина (в виде гема-аргината или гематина) является рекомендуемой терапией при острых приступах. Острые приступы могут быть достаточно тяжелыми, чтобы привести к смерти, если не оказать своевременную и правильную помощь. Обычно требуется госпитализация для введения гемина, и правильный выбор лекарственных препаратов имеет решающее значение, чтобы избежать усугубления симптомов препаратами, неблагоприятно взаимодействующими с порфириями. Наиболее сложным является правильный выбор лекарств при лечении судорог, которые могут сопровождать НКП, поскольку большинство противосудорожных препаратов могут ухудшить состояние. Габапентин и леветирацетам – два противосудорожных препарата, которые считаются безопасными. У пациентов, которым сложно купировать симптомы даже при применении гемина, трансплантация печени может быть рассмотрена до развития необратимого паралича. Комбинированная трансплантация печени и почек иногда проводится пациентам с почечной недостаточностью. Долгосрочное лечение острых порфирий направлено на предотвращение острых приступов путем устранения провоцирующих факторов, таких как лекарства, изменения в диете и инфекции. У женщин приступы часто совпадают с менструальным циклом, который можно эффективно контролировать с помощью гормональной контрацепции. В связи с пониженной пенетрантностью НКП, члены семьи пациента могут быть носителями той же мутации, не проявляя при этом симптомов. Молекулярный анализ CPOX – лучший способ выявления таких пациентов, поскольку они не будут демонстрировать биохимический фенотип при лабораторных исследованиях, если не имеют симптомов. Выявление бессимптомных пациентов позволяет им скорректировать образ жизни, чтобы избежать распространенных факторов, провоцирующих приступы.
There is no cure for HCP caused by the deficient activity of coproporphyrinogen oxidase. Treatment of the acute symptoms of HCP is the same as for other acute porphyrias. Intravenous hemin (as heme arginate or hematin) is the recommended therapy for acute attacks. Acute attacks can be severe enough to cause death if not treated quickly and correctly. Hospitalization is typically required for administration of hemin, and appropriate drug selection is key to avoid exacerbating symptoms with drugs that interact poorly with porphyrias. Proper drug selection is most difficult when it comes to treatment of the seizures that can accompany HCP, as most anti seizure medications can make the symptoms worse. Gabapentin and levetiracetam are two anti seizure drugs that are thought to be safe. In patients where management of symptoms is difficult even with hemin, liver transplant is an option before the symptoms have progressed to advanced paralysis. Combined liver and kidney transplants are sometimes undertaken in people with kidney failure. Long term treatment of acute porphyrias is centered on the avoidance of acute attacks by eliminating precipitating factors, such as drugs, dietary changes, and infections. Females often have attacks coincident with their menstrual cycle, which can be managed effectively with hormonal birth control. Because of the reduced penetrance of HCP, family members of a patient may carry the same mutation without ever presenting with symptoms. Molecular analysis of CPOX is the best way to identify these patients, as they will not express a biochemical phenotype on laboratory testing unless they are symptomatic. Identification of asymptomatic patients allows them to adjust their lifestyle to avoid common triggering factors.