Злокачественная анемия: причины, симптомы и лечение дефицита витамина B12

Введение

Анемия, вызванная дефицитом витамина B12

Пернициозная анемия является наиболее распространенной причиной клинически выраженного дефицита витамина B12 во всем мире. В США пернициозная анемия, обусловленная аутоиммунными проблемами, встречается примерно у одного человека на 1000. Среди людей старше 60 лет около 2% страдают этим заболеванием. Чаще встречается у людей северноевропейского происхождения. Женщины болеют чаще, чем мужчины. При надлежащем лечении большинство людей ведут нормальную жизнь. Термин "пернициозный" означает "смертельный", и он получил распространение, поскольку до появления лечения это заболевание часто было фатальным.

Признаки и симптомы

Злокачественная анемия часто развивается медленно и может наносить вред коварно и незаметно. Без лечения она может привести к неврологическим осложнениям, а в тяжелых случаях – к смерти. Начало может быть неясным и постепенным, состояние можно спутать с другими заболеваниями, и симптомы могут быть немногочисленными или многочисленными, даже без признаков анемии. Злокачественная анемия может присутствовать бессимптомно, но со временем могут появиться усталость и слабость, головокружение, учащенное или нерегулярное сердцебиение, одышка, глоссит (болезненный красный язык), снижение переносимости физических нагрузок, низкое кровяное давление, холодные руки и ноги, бледность или желтушность кожи, склонность к образованию синяков и кровотечениям, субфебрильная температура, тремор, чувствительность к холоду, боль в груди, расстройство желудка, тошнота, потеря аппетита, изжога, потеря веса, диарея, запор, сильные боли в суставах, необычные ощущения, включая покалывание или онемение в пальцах рук и ног, шум в ушах. Анемия может сопровождаться рядом других распространенных симптомов, таких как истончение и выпадение волос, раннее поседение, язвы во рту, кровоточивость десен или зрительная нейропатия, нарушение мочеиспускания, проблемы с фертильностью, снижение обоняния и вкуса, снижение уровня сознания, изменения рефлексов, потеря памяти, перепады настроения, депрессия, раздражительность, когнитивные нарушения, спутанность сознания, тревога, неуклюжесть, психоз и, в более тяжелых случаях, деменция. Помимо анемии, гематологические симптомы могут включать цитопении, внутримедуллярный гемолиз и псевдотромботическую микроангиопатию. Злокачественная анемия может вызывать остеопороз и приводить к переломам костей. Она может способствовать задержке физического развития у детей и задержке полового созревания у подростков. Для злокачественной анемии характерен дефицит витамина B12, вызванный отсутствием внутреннего фактора. К другим состояниям, нарушающим всасывание витамина B12 в тонком кишечнике, относятся целиакия, хирургическое удаление части кишечника при болезни Крона и ВИЧ-инфекция. Злокачественную анемию можно рассматривать как конечную стадию аутоиммунного атрофического гастрита – заболевания, характеризующегося атрофией слизистой оболочки желудка и наличием антител к париетальным клеткам и внутреннему фактору. Аутоиммунный атрофический гастрит локализуется в тельце желудка, где расположены париетальные клетки. Атрофический гастрит часто является предвестником рака желудка. В одном исследовании дефицит B12, вызванный Helicobacter pylori, был положительно связан с CagA-положительностью и воспалительной активностью в желудке, а не с атрофией желудка. Реже H. pylori и синдром Золлингера-Эллисона могут вызывать форму неаутоиммунного гастрита, который может привести к злокачественной анемии. Нарушение всасывания витамина B12 также может возникать после удаления желудка (гастректомии) или операции по шунтированию желудка. При этих операциях удаляются или обходятся части желудка, производящие желудочные секреты. Это означает, что внутренний фактор, а также другие факторы, необходимые для всасывания витамина B12, становятся недоступными. Однако дефицит B12 после операций на желудке обычно не становится клинической проблемой, вероятно, потому, что организм накапливает значительные запасы B12 в печени, а пациентам, перенесшим операцию на желудке, назначают адекватную заместительную терапию витамином. Хотя специфические гены предрасположенности к злокачественной анемии не идентифицированы, генетический фактор, вероятно, играет роль в развитии заболевания. Злокачественная анемия часто встречается в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, что позволяет предположить наличие общих генов аутоиммунной предрасположенности. Кроме того, было показано, что формирование антител к клеткам желудка определяется аутосомно-доминантным геном, и наличие антител к клеткам желудка не обязательно связано с развитием атрофического гастрита, связанного со злокачественной анемией.

Pernicious anemia often presents slowly, and can cause harm insidiously and unnoticeably. Untreated, it can lead to neurological complications, and in serious cases, death. The onset may be vague and slow and the condition can be confused with other conditions, and there may be few to many symptoms without anemia. Pernicious anemia may be present without a person experiencing symptoms at first, over time, feeling tired and weak, lightheadedness, dizziness, headaches, rapid or irregular heartbeat, breathlessness, glossitis (a sore red tongue), poor ability to exercise, low blood pressure, cold hands and feet, pale or yellow skin, easy bruising and bleeding, low grade fevers, tremor, cold sensitivity, chest pain, upset stomach, nausea, loss of appetite, heartburn, weight loss, diarrhea, constipation, severe joint pain, feeling abnormal sensations including tingling or numbness to the fingers and toes (pins and needles), and tinnitus, may occur. Anemia may present with a number of further common symptoms, including hair thinning and loss, early greying of the hair, mouth ulcers, bleeding gums, or optic neuropathy), impaired urination, fertility problems, decreased sense of taste and smell, decreased level of consciousness, changes in reflexes, memory loss, mood swings, depression, irritability, cognitive impairment, confusion, anxiety, clumsiness, psychosis, and, in more severe cases, dementia. Anemia may also lead to cardiac murmurs Other than anemia, hematological symptoms may include cytopenias, intramedullary hemolysis, and pseudothrombotic microangiopathy. Pernicious anemia can cause osteoporosis and may lead to bone fractures. Pernicious anemia can contribute to a delay in physical growth in children, and may also be a cause for delay in puberty for adolescents. PA is characterised by B12 deficiency caused by the absence of intrinsic factor. Other disorders that can disrupt the absorption of vitamin B12 in the small intestine include celiac disease, surgical removal of crohn's disease, and HIV. PA may be considered as an end stage of autoimmune atrophic gastritis, a disease characterised by stomach atrophy and the presence of antibodies to parietal cells and intrinsic factor. Autoimmune atrophic gastritis, is localised to the body of the stomach, where parietal cells are located. Atrophic gastritis is often a precursor to gastric cancer. In a study, B12 deficiency caused by Helicobacter pylori was positively correlated with CagA positivity and gastric inflammatory activity, rather than gastric atrophy. Less commonly, H. pylori and Zollinger Ellison syndrome may cause a form of nonautoimmune gastritis that can lead to pernicious anemia. Impaired B12 absorption can also occur following gastric removal (gastrectomy) or gastric bypass surgery. In these surgeries, either the parts of the stomach that produce gastric secretions are removed or they are bypassed. This means intrinsic factor, as well as other factors required for B12 absorption, are not available. However, B12 deficiency after gastric surgery does not usually become a clinical issue. This is probably because the body stores many years' worth of B12 in the liver and gastric surgery patients are adequately supplemented with the vitamin. Although no specific PA susceptibility genes have been identified, a genetic factor likely is involved in the disease. Pernicious anemia is often found in conjunction with other autoimmune disorders, suggesting common autoimmune susceptibility genes may be a causative factor. Moreover, it was further indicated that the formation of antibodies to gastric cells was autosomal dominant gene determined, and the presence of antibodies to the gastric cells might not be necessarily related to the occurrence of atrophic gastritis related to PA.

Витамин B12 необходим ферментам для двух реакций: превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА и превращения гомоцистеина в метионин. Во второй реакции метильная группа левомефолиевой кислоты переносится на гомоцистеин с образованием тетрагидрофолата и метионина. Эта реакция катализируется ферментом метионинсинтазой, в которой B12 выступает в качестве незаменимого кофактора. При дефиците витамина B12 эта реакция не может протекать, что приводит к накоплению левомефолиевой кислоты. Это накопление истощает другие формы фолата, необходимые для синтеза пуринов и тимидилата, которые, в свою очередь, необходимы для синтеза ДНК. Ингибирование репликации ДНК в созревающих эритроцитах приводит к образованию крупных, хрупких мегалобластных эритроцитов. Неврологические проявления заболевания, предположительно, возникают из-за накопления метилмалонил-КоА, поскольку B12 является кофактором фермента метилмалонил-КоА мутазы.

Диагноз

Из-за коварной природы пернициозной анемии (ПА) диагностика может быть отложена. О ПА можно заподозрить, когда мазок крови пациента показывает крупные, хрупкие, незрелые эритроциты, известные как мегалобласты. Диагноз ПА сначала требует подтверждения мегалобластной анемии посредством проведения общего анализа крови и мазка крови, который оценивает средний корпускулярный объем (MCV), а также среднюю корпускулярную концентрацию гемоглобина (MCHC). Овалоциты также обычно видны в мазке крови, а патогномоничным признаком мегалобластных анемий (включая ПА и другие) являются гиперсегментированные нейтрофилы. Уровень витамина B12 в сыворотке используется для выявления его дефицита, но не позволяет установить его причину. Уровень витамина B12 может быть ложно повышенным или пониженным, а данные о чувствительности и специфичности значительно различаются. Нормальный уровень в сыворотке может наблюдаться при дефиците, если присутствуют миелопролиферативные заболевания, заболевания печени, дефицит транскобаламина II или бактериальный избыточный рост в тонком кишечнике. Низкий уровень витамина B12 в сыворотке может быть вызван факторами, отличными от дефицита витамина B12, такими как дефицит фолиевой кислоты, беременность, применение оральных контрацептивов, дефицит гаптокоррина и миелома. При дефиците витамина B12 накапливаются определенные метаболиты из-за его роли в метаболических процессах и клеточных функциях. Метилмалоновую кислоту (ММА) можно измерять как в крови, так и в моче, в то время как гомоцистеин измеряется только в крови. Повышение уровня как ММА, так и гомоцистеина позволяет отличить дефицит витамина B12 от дефицита фолиевой кислоты, поскольку при последнем повышается только гомоцистеин. Около 90% пациентов с ПА имеют антитела к париетальным клеткам; однако только у 50% всех людей в общей популяции с этими антителами диагностирована пернициозная анемия.

Дифференциальная диагностика

При дифференциальной диагностике мегалобластной анемии необходимо учитывать другие формы дефицита витамина B12, помимо пернициозной анемии (ПА). Например, состояние дефицита витамина B12, вызывающее мегалобластную анемию и которое можно ошибочно принять за классическую ПА, может быть вызвано заражением ленточным червем Diphyllobothrium latum, возможно, из-за конкуренции паразита с организмом хозяина за витамин B12. Классический тест для диагностики ПА, тест Шиллинга, в настоящее время используется реже, поскольку существуют более эффективные методы. Этот исторический тест на первом этапе заключался в приеме внутрь радиоактивно меченого витамина B12 с последующим количественным определением витамина в моче пациента в течение 24 часов путем измерения радиоактивности. Второй этап теста повторял схему и процедуру первого этапа с добавлением перорального внутреннего фактора. У пациентов с ПА уровень внутреннего фактора ниже нормы; следовательно, добавление внутреннего фактора на втором этапе приводит к увеличению всасывания витамина B12 (по сравнению с базовым уровнем, установленным на первом этапе). Тест Шиллинга позволял дифференцировать ПА от других форм дефицита витамина B12.

Лечение

Злокачественную анемию обычно легко лечить, обеспечив необходимый уровень заместительной терапии витамином В12. Злокачественную анемию можно лечить внутримышечными инъекциями витамина В12. Первоначально – в высоких суточных дозах, затем – реже и в меньших дозах, по мере улучшения состояния. В некоторых тяжелых случаях анемии может потребоваться переливание крови для устранения гематологических проявлений. Лечение пернициозной анемии варьируется в зависимости от страны и региона. Существуют различные мнения относительно эффективности способов введения (парентерального/перорального), дозировки и интервалов между приемами, а также форм витамина В12 (например, цианокобаламина/гидроксокобаламина). Для подтверждения эффективности конкретного метода лечения пернициозной анемии в клинической практике необходимы дальнейшие, более масштабные исследования.

Прогноз

Человек с успешно леченной пернициозной анемией может вести здоровую жизнь. Однако несвоевременная диагностика и лечение могут привести к необратимым неврологическим повреждениям, сильной усталости, депрессии, потере памяти и другим осложнениям. В тяжелых случаях неврологические осложнения, вызванные пернициозной анемией, могут привести к смерти – отсюда и название "пернициозная", означающее смертельную. У людей с пернициозной анемией, связанной с распространенным признаком – атрофическим гастритом, повышен риск развития рака желудка.

Эпидемиология

По оценкам, пернициозная анемия поражает 0,1% населения в целом и 1,9% людей старше 60 лет, являясь причиной 20–50% случаев дефицита витамина B12 у взрослых.

История

Случай анемии с первым выявлением связанного атрофического гастрита – характерной черты пернициозной анемии, был впервые описан в 1824 году Джеймсом Комбом. Эта болезнь была всесторонне изучена в 1849 году британским врачом Томасом Аддисоном, от которого она получила распространенное название – анемия Аддисона. В 1871 году немецкий врач Михаэль Антон Бирмер сделал первое точное описание болезни в континентальной Европе, отметив ее коварное течение. Поскольку в то время болезнь была неизлечимой и смертельной, он впервые назвал ее "злокачественной" анемией. Расселл ввел термин субакутная комбинированная дегенерация спинного мозга. Пернициозная анемия была смертельной болезнью примерно до 1920 года; до тех пор, пока не была признана важность печени в гемопоэзе, лечение пернициозной анемии было безуспешным и эмпирическим. Это, возможно, побудило Джорджа Уиппла, проявлявшего большой интерес к заболеваниям печени, исследовать роль печени в гемопоэзе. Уиппл начал оценивать эффективность лечения анемии, вызванной хронической кровопотерей. Уиппл, Хубер и Робчетт изучали влияние различных методов лечения на гемоглобин и регенерацию крови, среди которых только сырая печень показала реальную эффективность. Фрукты и железо также входили в диету, и, по-видимому, в этот момент Мино и Мерфи не были полностью уверены в том, что печень является важным фактором. Считалось, что железо в ткани печени, а не растворимый в печеночном соке фактор, излечивает геморрагическую анемию у собак. Таким образом, открытие печеночного сока в качестве средства от пернициозной анемии было случайным. Однако в 1934 году Мино, Мерфи и Уиппл совместно получили Нобелевскую премию за открытие лекарства от ранее смертельной болезни неизвестной причины, став первыми американцами, удостоенными Нобелевской премии по физиологии и медицине. Употреблять сырую печень непросто, поэтому были разработаны экстракты в виде концентрата печеночного сока для внутримышечных инъекций. В 1928 году химик Эдвин Конн приготовил экстракт, который был в 50–100 раз сильнее, чем экстракт из сырой печени. Это стало частью стандартного лечения пернициозной анемии до 1950-х годов. Активный ингредиент в печени оставался неизвестным до 1948 года. Антипернициозный фактор был выделен из печени только Смитом, Рексом и другими. Это вещество было кобаламином, который первооткрыватели назвали "витамином B12". Понимание патогенеза пернициозной анемии углублялось в последующие десятилетия. Давно было известно, что болезнь связана с дефектами желудочно-кишечного тракта: у пациентов наблюдался хронический гастрит и недостаток секреции кислоты (ахлоргидрия). Известно, что транспорт физиологических количеств витамина B12 зависит от совместного действия желудочных, илеальных и поджелудочных компонентов. Желудочная составляющая была обнаружена и названа "внутренним фактором" Уильямом Кастлом в 1930 году. Дальнейший важный прогресс был достигнут в начале 1960-х годов Дониахом, который установил, что пернициозная анемия является аутоиммунным заболеванием.

A case of anemia with a first recognition of associated atrophic gastritis a feature of pernicious anemia, was first described in 1824 by James Combe. This was fully investigated in 1849, by British physician Thomas Addison, from which it acquired the common name of Addison's anemia. In 1871, the first accurate description of the disease in continental Europe was made by Michael Anton Biermer, a German physician who noted the insidious course of the condition. Because it was untreatable and fatal at the time, he first referred to it as "pernicious" anemia. Russell coined the term subacute combined degeneration of spinal cord. Pernicious anemia was a fatal disease before about the year 1920; until the importance of the liver in hematopoiesis was recognized, the treatment of pernicious anemia was unsuccessful and arbitrary. It may have motivated George Whipple, who had a keen interest in liver diseases, to investigate the liver's role in hematopoiesis. Whipple began evaluating the effects of treatments for anemia caused by chronic blood loss. Whipple, Huber, and Robchett studied the effects on hemoglobin and blood regeneration of a variety of treatments, among which only raw liver showed real promise. Fruit and iron were also part of the diet, and it appears that at this point, Minot and Murphy were not quite sure that the liver was a very important factor. It was thought that iron in liver tissue, not liver juice soluble factor, cured hemorrhagic anemia in dogs. Thus, the discovery of liver juice as a treatment for pernicious anemia had been by coincidence. However, Minot, Murphy, and Whipple received the joint Nobel Prize for discovering a cure for a previously fatal disease of unknown cause in 1934, becoming the first Americans to be awarded the Nobel Prize in Physiology and Medicine. It is not easy to eat uncooked liver, and extracts were developed as a concentrate of liver juice for intramuscular injection. In 1928, chemist Edwin Cohn prepared an extract that was 50 to 100 times stronger than obtained from raw liver. This became part of the standard management of pernicious anemia until the 1950s. The active ingredient in the liver remained unknown until 1948. The anti pernicious anemia factor was only isolated from the liver by Smith, Rex, and others. The substance was cobalamin, which the discoverers called "vitamin B12". Understanding of the pathogenesis of pernicious anaemia increased over subsequent decades. It had long been known that the disease was associated with defects in the gastrointestinal tract: patients had chronic gastritis and lack of acid secretion (achlorhydria). It is known that transport of physiological amounts of vitamin B12 depends on the combined actions of gastric, ileal and pancreatic components. The gastric moiety was discovered and named 'intrinsic factor' by William Castle in 1930. A further important advance was made in the early 1960s by Doniach with the recognition that pernicious anemia is an autoimmune disease.

Усилители проникновения

Лечение пероральными препаратами – более удобный вариант терапии, однако биодоступность B12 низкая. Это обусловлено плохой всасываемостью в кишечнике и разрушением под действием ферментов. Продолжаются исследования, направленные на использование веществ, усиливающих проницаемость, или абсорберов в сочетании с лечением. Одним из наиболее эффективных усилителей проницаемости, изученных на данный момент, является салькопрозат натрия (SNAC). SNAC способен образовывать нековалентный комплекс с кобаламином, сохраняя его химическую целостность и защищая B12 от воздействия желудочной кислоты. Этот комплекс значительно более липофилен, чем водорастворимый витамин B12, благодаря чему он легче проникает через клеточные мембраны. Для понимания молекулярных взаимодействий между различными используемыми молекулами и степени облегчения всасывания через желудочный эпителий в экспериментах применяется метод молекулярной динамики.