Тoll-подобные рецепторы: ключевые белки врожденного иммунитета

Введение

Класс белков иммунной системы

Рецепторы, подобные Toll (TLR) – это класс белков, играющих ключевую роль во врожденном иммунитете. Это одноцепочечные рецепторы, обычно экспрессируемые на клетках-сенсорах, таких как макрофаги и дендритные клетки, которые распознают структурно консервативные молекулы, происходящие от микроорганизмов. Как только эти микроорганизмы достигают физических барьеров, таких как кожа или слизистая оболочка кишечника, они распознаются TLR, что активирует иммунный ответ. TLR включают TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 и TLR13. У людей отсутствуют гены для TLR11, TLR12 и TLR13, а у мышей – функциональный ген для TLR10. Рецепторы TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 и TLR10 локализованы на клеточной мембране, в то время как TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 находятся во внутриклеточных везикулах (поскольку они являются сенсорами нуклеиновых кислот). TLR получили свое название из-за сходства с белком, кодируемым геном toll.

Функция

Способность иммунной системы распознавать молекулы, широко представленные у патогенов, отчасти обусловлена наличием иммунных рецепторов, называемых TLR (toll-подобными рецепторами), которые экспрессируются на мембранах лейкоцитов, включая дендритные клетки, макрофаги, клетки-натуральные киллеры, клетки адаптивного иммунитета – Т-клетки и В-клетки, а также неиммунные клетки (эпителиальные и эндотелиальные клетки, и фибробласты). Связывание лигандов – либо в форме адъюванта, используемого в вакцинах, либо в форме инвазивных компонентов при естественном заражении – с TLR является ключевым молекулярным событием, которое в конечном итоге приводит к врожденным иммунным ответам и развитию антиген-специфического приобретенного иммунитета. При активации TLR рекрутируют адапторные белки (белки, опосредующие взаимодействие между другими белками) в цитозоле иммунной клетки для распространения пути передачи сигнала, индуцированного антигеном. Эти рекрутированные белки затем отвечают за последующую активацию других белков, включая протеинкиназы (IKKi, IRAK1, IRAK4 и TBK1), которые дополнительно усиливают сигнал и в конечном итоге приводят к повышению или подавлению экспрессии генов, координирующих воспалительные реакции и другие транскрипционные события. Некоторые из этих событий приводят к продукции цитокинов, пролиферации и выживанию клеток, в то время как другие способствуют усилению адаптивного иммунитета. Флагеллин, лиганд TLR5, индуцирует секрецию цитокинов при взаимодействии с TLR5 на человеческих Т-клетках. TLR, вместе с рецепторами интерлейкина 1, формируют суперсемейство рецепторов, известное как «суперсемейство рецепторов интерлейкина 1 / toll-подобных рецепторов»; все члены этого семейства имеют общий так называемый TIR (toll/IL-1 receptor) домен. Существуют три подгруппы TIR доменов. Белки с TIR доменами подгруппы 1 являются рецепторами интерлейкинов, продуцируемых макрофагами, моноцитами и дендритными клетками, и все они содержат внеклеточные домены иммуноглобулина (Ig). Белки с TIR доменами подгруппы 2 являются классическими TLR и связываются напрямую или косвенно с молекулами микробного происхождения. Третья подгруппа белков, содержащих TIR домены, состоит из адапторных белков, которые локализуются исключительно в цитозоле и опосредуют передачу сигнала от белков подгрупп 1 и 2.

The ability of the immune system to recognize molecules that are broadly shared by pathogens is, in part, due to the presence of immune receptors called toll like receptors (TLRs) that are expressed on the membranes of leukocytes including dendritic cells, macrophages, natural killer cells, cells of the adaptive immunity T cells, and B cells, and non immune cells (epithelial and endothelial cells, and fibroblasts). The binding of ligands either in the form of adjuvant used in vaccinations or in the form of invasive moieties during times of natural infection to the TLR marks the key molecular events that ultimately lead to innate immune responses and the development of antigen specific acquired immunity. Upon activation, TLRs recruit adaptor proteins (proteins that mediate other protein protein interactions) within the cytosol of the immune cell to propagate the antigen induced signal transduction pathway. These recruited proteins are then responsible for the subsequent activation of other downstream proteins, including protein kinases (IKKi, IRAK1, IRAK4, and TBK1) that further amplify the signal and ultimately lead to the upregulation or suppression of genes that orchestrate inflammatory responses and other transcriptional events. Some of these events lead to cytokine production, proliferation, and survival, while others lead to greater adaptive immunity. Flagellin, a TLR5 ligand, induces cytokine secretion on interacting with TLR5 on human T cells. TLRs together with the Interleukin 1 receptors form a receptor superfamily, known as the "interleukin 1 receptor / toll like receptor superfamily"; all members of this family have in common a so called TIR (toll IL 1 receptor) domain. Three subgroups of TIR domains exist. Proteins with subgroup 1 TIR domains are receptors for interleukins that are produced by macrophages, monocytes, and dendritic cells and all have extracellular Immunoglobulin (Ig) domains. Proteins with subgroup 2 TIR domains are classical TLRs, and bind directly or indirectly to molecules of microbial origin. A third subgroup of proteins containing TIR domains consists of adaptor proteins that are exclusively cytosolic and mediate signaling from proteins of subgroups 1 and 2.

Расширенная семья

TLR присутствуют как у позвоночных, так и у беспозвоночных. Молекулярные строительные блоки TLR обнаружены в бактериях и растениях, а рецепторы распознавания растительных паттернов хорошо известны как необходимые для защиты хозяина от инфекции. Таким образом, TLR представляются одним из наиболее древних и консервативных компонентов иммунной системы. В последние годы TLR также были идентифицированы в нервной системе млекопитающих. Члены семейства TLR были обнаружены на глиальных клетках, нейронах и нейральных клетках-предшественниках, где они регулируют определение судьбы клеток. По оценкам, у большинства видов млекопитающих имеется от десяти до пятнадцати типов TLR. Тринадцать TLR (обозначаемых просто TLR1–TLR13) были идентифицированы у человека и мыши, и эквивалентные формы многих из них обнаружены у других видов млекопитающих. Однако эквиваленты некоторых TLR, обнаруженных у человека, отсутствуют у всех млекопитающих. Например, ген, кодирующий белок, аналогичный TLR10 у человека, присутствует у мышей, но, по-видимому, был поврежден в прошлом ретровирусом. С другой стороны, мыши экспрессируют TLR 11, 12 и 13, ни один из которых не представлен у человека. Другие млекопитающие могут экспрессировать TLR, не встречающиеся у человека. Другие не-млекопитающие виды могут иметь TLR, отличные от TLR млекопитающих, как демонстрирует TLR14, распознающий компоненты клеточной стенки, обнаруженный у рыбы-иглобрюха Takifugu. Это может осложнить использование экспериментальных животных в качестве моделей врожденного иммунитета человека. Участие Toll-сигнализации в иммунитете было впервые продемонстрировано на плодовой мушке Drosophila melanogaster. Плодовые мушки обладают только врожденным иммунным ответом, что позволяет проводить исследования, избегая влияния адаптивных иммунных механизмов на передачу сигналов. Ответ мушки на грибковую или бактериальную инфекцию осуществляется посредством двух различных каскадов сигнализации, один из которых – Toll-путь, а другой – путь иммунодефицита. Toll-путь аналогичен TLR-сигнализации у млекопитающих, но, в отличие от TLR млекопитающих, Toll не активируется напрямую ассоциированными с патогенами молекулярными паттернами (PAMP). Его внеклеточный домен рецептора распознает расщепленную форму цитокина spätzle, который секретируется в гемолимфе в виде неактивного димерного предшественника. Toll-рецептор разделяет цитоплазматический TIR-домен с TLR млекопитающих, но внеклеточный домен и внутрицитоплазматический хвост отличаются. Это различие может отражать функцию этих рецепторов как рецепторов цитокинов, а не PRR. Toll-путь активируется различными стимулами, такими как грамположительные бактерии, грибы и факторы вирулентности. Сначала фермент, осуществляющий процессинг Spätzle (SPE), активируется в ответ на инфекцию и расщепляет Spätzle (spz). Расщепленный Spätzle затем связывается с Toll-рецептором и перекрестно связывает его внеклеточные домены. Это вызывает конформационные изменения в рецепторе, приводящие к сигнализации через Toll. С этого момента каскад сигнализации очень похож на сигнализацию через TLR у млекопитающих. Toll-индуцированный сигнальный комплекс (TICS) состоит из MyD88, Tube и Pelle (ортолога IRAK у млекопитающих). Сигнал от TICS затем передается на Cactus (гомолог IκB у млекопитающих), фосфорилированный Cactus полиубиквитилируется и деградирует, что позволяет осуществить ядерную транслокацию DIF (фактора, связанного с дорсальным иммунитетом; гомолога NF-κB у млекопитающих) и индуцировать транскрипцию генов для антимикробных пептидов (AMP), таких как дрозомицин. У Drosophila имеется в общей сложности 9 генов семейства toll и 6 генов семейства spz, которые взаимодействуют друг с другом в различной степени.

TLRs are present in vertebrates as well as invertebrates. Molecular building blocks of the TLRs are represented in bacteria and in plants, and plant pattern recognition receptors are well known to be required for host defence against infection. The TLRs thus appear to be one of the most ancient, conserved components of the immune system. In recent years TLRs were identified also in the mammalian nervous system. Members of the TLR family were detected on glia, neurons and on neural progenitor cells in which they regulate cell fate decision. It has been estimated that most mammalian species have between ten and fifteen types of toll like receptors. Thirteen TLRs (named simply TLR1 to TLR13) have been identified in humans and mice together, and equivalent forms of many of these have been found in other mammalian species. However, equivalents of certain TLR found in humans are not present in all mammals. For example, a gene coding for a protein analogous to TLR10 in humans is present in mice, but appears to have been damaged at some point in the past by a retrovirus. On the other hand, mice express TLRs 11, 12, and 13, none of which is represented in humans. Other mammals may express TLRs that are not found in humans. Other non mammalian species may have TLRs distinct from mammals, as demonstrated by the anti cell wall TLR14, which is found in the Takifugu pufferfish. This may complicate the process of using experimental animals as models of human innate immunity. Vertebrate TLRs are divided by similarity into the families of TLR 1/2/6/10/14/15, TLR 3, TLR 4, TLR 5, TLR 7/8/9, and TLR 11/12/13/16/21/22/23.]] The involvement of toll signalling in immunity was first demonstrated in the fruit fly, Drosophila melanogaster. Fruit flies have only innate immune responses allowing studies to avoid interference of adaptive immune mechanisms on signal transduction. The fly response to fungal or bacterial infection occurs through two distinct signalling cascades, one of which is the toll pathway and the other is the immune deficiency pathway. The toll pathway is similar to mammalian TLR signalling, but unlike mammalian TLRs, toll is not activated directly by pathogen associated molecular patterns (PAMPs). Its receptor ectodomain recognizes the cleaved form of the cytokine spätzle, which is secreted in the haemolymph as an inactive dimeric precursor. The toll receptor shares the cytoplasmatic TIR domain with mammalian TLRs, but the ectodomain and intracytoplasmatic tail are different. This difference might reflect a function of these receptors as cytokine receptors rather than PRRs. The toll pathway is activated by different stimuli, such as Gram positive bacteria, fungi and virulence factors. First, the Spätzle processing enzyme (SPE) is activated in response to infection and cleaves spätzle (spz). Cleaved spätzle then binds to the toll receptor and crosslinks its ectodomains. This triggers conformational changes in the receptor resulting in signalling through toll. From this point forward, the signalling cascade is very similar to mammalian signalling through TLRs. The toll induced signalling complex (TICS) is composed of MyD88, Tube, and Pelle (the orthologue of mammalian IRAK). Signal from TICS is then transduced to Cactus (homologue of mammalian IκB), phosphorylated Cactus is polyubiquitylated and degraded, allowing nuclear translocation of DIF (dorsal related immunity factor; a homologue of mammalian NF κB) and induction of transcription of genes for antimicrobial peptides (AMPs) such as drosomycin. Drosophila have a total of 9 toll family and 6 spz family genes that interact with each other to differing degrees.

TLR2

TLR2 также известен как CD282 (кластер дифференцировки 282).

TLR3

TLR3 не использует MyD88-зависимый путь. Его лигандом является ретровирусная двухцепочечная РНК (dsRNA), которая активирует TRIF-зависимый сигнальный путь. Для изучения роли этого пути в ретровирусном перепрограммировании были разработаны методы подавления экспрессии TLR3 или TRIF, и результаты показали, что для полной индукции экспрессии генов-мишеней ретровирусным экспрессионным вектором необходим только путь TLR3. Эта ретровирусная экспрессия четырех транскрипционных факторов (Oct4, Sox2, Klf4 и c Myc; OSKM) индуцирует плюрипотентность в соматических клетках. Это подтверждается исследованием, которое демонстрирует, что эффективность и количество получаемых человеческих iPSC с использованием ретровирусных векторов снижаются при подавлении экспрессии этого пути пептидными ингибиторами или shRNA-опосредованном подавлении TLR3 или его адапторного белка TRIF. Таким образом, стимуляция TLR3 вызывает значительные изменения в ремоделировании хроматина и ядерном перепрограммировании, и активация воспалительных путей необходима для этих изменений, индукции генов плюрипотентности и генерации колоний индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека (iPSC).

TLR11

Как отмечалось выше, клетки человека не экспрессируют TLR11, но клетки мышей экспрессируют. TLR11, специфичный для мышей, распознает уропатогенную E. coli и апикомплексного паразита Toxoplasma gondii. Для Toxoplasma gondii лигандом является белок профилин, а для E. coli – флагеллин. Флагеллин от энтеропатогенной Salmonella также распознается TLR11.

Лиганды

Из-за специфичности рецепторов, подобных Toll (и других рецепторов врожденного иммунитета), они не могут быть легко изменены в ходе эволюции. Эти рецепторы распознают молекулы, постоянно ассоциированные с угрозами (то есть с патогенами или клеточным стрессом) и обладают высокой специфичностью к этим угрозам (то есть не могут быть ошибочно приняты за собственные молекулы, нормально экспрессируемые в физиологических условиях). Молекулы, связанные с патогенами и отвечающие этим требованиям, считаются критически важными для функционирования патогена и трудно поддающимися изменению посредством мутаций; их называют эволюционно консервативными. К некоторым консервативным характеристикам патогенов относятся липополисахариды (LPS) клеточной поверхности бактерий, липопротеины, липопептиды и липоарабиноманнан; белки, такие как флагеллин из бактериальных жгутиков; двухцепочечная РНК вирусов; неметилированные CpG-острова бактериальной и вирусной ДНК; а также CpG-острова, обнаруженные в промоторах эукариотической ДНК, и некоторые другие молекулы РНК и ДНК. Поскольку лиганды TLR присутствуют в большинстве патогенов, они также могут содержаться в вакцинах, полученных из патогенов (например, вакцины против кори, паротита, краснухи, гриппа и полиомиелита). Большинство коммерчески доступных вакцин были исследованы на предмет способности их собственных лигандов TLR активировать различные подмножества иммунных клеток. Для большинства TLR специфичность распознавания лигандов в настоящее время установлена с помощью генной таргетной терапии (также известной как "нокаут гена") – техники, позволяющей избирательно удалять отдельные гены у мышей. Сводка известных лигандов TLR представлена в таблице выше.

Эндогенные лиганды

Стереотипный воспалительный ответ, вызванный активацией Toll-подобных рецепторов, породил предположение о том, что эндогенные активаторы этих рецепторов могут участвовать в развитии аутоиммунных заболеваний. Предполагается, что TLR связываются с молекулами организма-хозяина, включая фибриноген (участвующий в свертывании крови), белки теплового шока (HSP), HMGB1, компоненты внеклеточного матрикса и собственную ДНК (которая обычно разрушается нуклеазами, но в условиях воспаления и аутоиммунитета может образовывать комплекс с эндогенными белками, приобретать устойчивость к этим нуклеазам и проникать к эндосомным TLR, таким как TLR7 или TLR9). Эти эндогенные лиганды обычно образуются в результате нефизиологической гибели клеток. Сигнализация TLR разделяется на два различных сигнальных пути: зависимый от MyD88 и зависимый от TRIF.

MyD88-зависимый путь

Реакция, зависимая от MyD88, происходит при димеризации TLR и используется всеми TLR, за исключением TLR3. Ее основным эффектом является активация NFκB и митоген-активированных протеинкиназ. Связывание лиганда и конформационные изменения, происходящие в рецепторе, приводят к рекрутированию адапторного белка MyD88, члена семейства TIR. MyD88 затем рекрутирует IRAK4, IRAK1 и IRAK2. IRAK-киназы затем фосфорилируют и активируют белок TRAF6, который, в свою очередь, полиубиквинирует белок TAK1, а также сам себя для облегчения связывания с IKKβ. При связывании TAK1 фосфорилирует IKKβ, который затем фосфорилирует IκB, вызывая его деградацию и позволяя NFκB диффундировать в ядро клетки и активировать транскрипцию, что приводит к индукции воспалительных цитокинов.

ТРИФ-зависимый путь

И TLR3, и TLR4 используют TRIF-зависимый путь, который активируется dsRNA и LPS соответственно. Для TLR3 dsRNA приводит к активации рецептора и рекрутированию адаптора TRIF. TRIF активирует киназы TBK1 и RIPK1, что создает ветвление в сигнальном пути. Сигнальный комплекс TRIF/TBK1 фосфорилирует IRF3, обеспечивая его транслокацию в ядро и продукцию интерферона I типа. В то же время, активация RIPK1 вызывает полиубиквитинирование и активацию TAK1 и NFκB транскрипции аналогично MyD88-зависимому пути. В последнее время ресиквимод изучается как средство для иммунотерапии рака, действующее посредством стимуляции макрофагов, связанных с опухолью. Несколько лигандов TLR находятся в стадии клинической разработки или тестируются на животных моделях в качестве адъювантов вакцин, с первым клиническим применением у людей в рекомбинантной вакцине против опоясывающего герпеса в 2017 году, содержащей компонент монофосфорилипида А. У молочных животных во время естественной вспышки ящура были зарегистрированы уровни экспрессии мРНК TLR7. Показано, что TLR4 играет важную роль в долгосрочных побочных эффектах опиоидов. Его активация приводит к высвобождению воспалительных модуляторов, включая TNF α и IL-1β, и считается, что постоянное низкоуровневое высвобождение этих модуляторов со временем снижает эффективность лечения опиоидами и участвует в развитии толерантности к опиоидам, гипералгезии и аллодинии. Активация TLR4, индуцированная морфином, ослабляет обезболивающее действие опиоидов и усиливает развитие толерантности и зависимости от опиоидов, злоупотребление наркотиками и другие негативные побочные эффекты, такие как угнетение дыхания и гипералгезия. Препараты, блокирующие действие TNF α или IL-1β, показали способность усиливать анальгетический эффект опиоидов и уменьшать развитие толерантности и других побочных эффектов, что также было продемонстрировано с препаратами, блокирующими сам TLR4. "Неестественные" энантиомеры опиоидных препаратов, такие как (+) морфин и (+) налоксон, не обладают аффинностью к опиоидным рецепторам, но при этом проявляют такую же активность в отношении TLR4, как и их "нормальные" энантиомеры. Таким образом, "неестественные" энантиомеры опиоидов, такие как (+) налоксон, могут быть использованы для блокирования активности TLR4 опиоидных анальгетиков, не проявляя при этом аффинности к μ-опиоидным рецепторам.

Both TLR3 and TLR4 use the TRIF dependent pathway, which is triggered by dsRNA and LPS, respectively. For TLR3, dsRNA leads to activation of the receptor, recruiting the adaptor TRIF. TRIF activates the kinases TBK1 and RIPK1, which creates a branch in the signaling pathway. The TRIF/TBK1 signaling complex phosphorylates IRF3 allowing its translocation into the nucleus and production of Interferon type I. Meanwhile, activation of RIPK1 causes the polyubiquitination and activation of TAK1 and NFκB transcription in the same manner as the MyD88 dependent pathway. Recently, resiquimod has been explored as an agent for cancer immunotherapy, acting through stimulation of tumor associated macrophages. Several TLR ligands are in clinical development or being tested in animal models as vaccine adjuvants, with the first clinical use in humans in a recombinant herpes zoster vaccine in 2017, which contains a monophosphoryl lipid A component. TLR7 messenger RNA expression levels in dairy animals in a natural outbreak of foot and mouth disease have been reported. TLR4 has been shown to be important for the long term side effects of opioids. Its activation leads to downstream release of inflammatory modulators including TNF α and IL 1β, and constant low level release of these modulators is thought to reduce the efficacy of opioid drug treatment with time, and is involved in opioid tolerance, hyperalgesia and allodynia. Morphine induced TLR4 activation attenuates pain suppression by opioids and enhances the development of opioid tolerance and addiction, drug abuse, and other negative side effects such as respiratory depression and hyperalgesia. Drugs that block the action of TNF α or IL 1β have been shown to increase the analgesic effects of opioids and reduce the development of tolerance and other side effects, and this has also been demonstrated with drugs that block TLR4 itself. The "unnatural" enantiomers of opioid drugs such as (+) morphine and (+) naloxone lack affinity for opioid receptors, still produce the same activity at TLR4 as their "normal" enantiomers. So, "unnatural" entianomers of opioids such as (+) naloxone, can be used to block the TLR4 activity of opioid analgesic drugs without having any affinity for μ opioid receptor

Открытие

Когда микробы впервые были признаны причиной инфекционных заболеваний, сразу же стало ясно, что многоклеточные организмы должны быть способны распознавать их при заражении и, следовательно, распознавать молекулы, уникальные для микробов. Обширная литература, охватывающая большую часть прошлого века, свидетельствует о поисках ключевых молекул и их рецепторов. Более 100 лет назад Ричард Пфайффер, ученик Роберта Коха, ввел термин "эндотоксин" для описания вещества, продуцируемого грамотрицательными бактериями, способного вызывать лихорадку и шок у экспериментальных животных. В последующие десятилетия эндотоксин был химически охарактеризован и идентифицирован как липополисахарид (ЛПС), продуцируемый большинством грамотрицательных бактерий. Этот липополисахарид является неотъемлемой частью грамотрицательной мембраны и высвобождается при разрушении бактерии. Другие молекулы (бактериальные липопептиды, флагеллин и неметилированная ДНК) также показали способность провоцировать защитные реакции организма-хозяина. Однако эти реакции могут быть вредными, если они чрезмерно продолжительны или интенсивны. Логично было предположить, что для этих молекул должны существовать рецепторы, способные предупреждать организм о наличии инфекции, но они долгое время оставались неуловимыми. Рецепторы, подобные Toll (TLR), теперь считаются ключевыми молекулами, предупреждающими иммунную систему о наличии микробных инфекций. Прототипный член семейства, Toll-рецептор (; Tl) у плодовой мушки *Drosophila melanogaster*, был обнаружен в 1985 году Кристиане Нюсслайн-Фольхард и Эриком Вишаусом и их коллегами, которые в 1995 году стали лауреатами Нобелевской премии. Он известен своей ролью в развитии эмбриогенеза, определяя дорсально-вентральную ось. Свое название он получил благодаря восклицанию Кристиане Нюсслайн-Фольхард в 1985 году: "Das ist ja toll!" ("Это потрясающе!"), в связи со слаборазвитой вентральной частью личинки плодовой мушки. В 1996 году Жюль А. Хоффманн и его коллеги обнаружили, что Toll играет важную роль в иммунитете мушки к грибковым инфекциям, активируя синтез антимикробных пептидов. В 1996 году Тагути и его коллеги картировали ген Toll на хромосому. Поскольку иммунная функция Toll у *Drosophila* тогда не была известна, предполагалось, что TIL (впоследствии известный как TLR1) может участвовать в развитии млекопитающих. Однако в 1991 году (до открытия TIL) было установлено, что молекула с четкой ролью в иммунной функции у млекопитающих, рецептор интерлейкина-1 (IL-1), также имеет гомологию с Toll у *Drosophila*; цитоплазматические участки обеих молекул были сходными. В 1997 году Чарльз Джейнвей и Руслан Меджитов показали, что рецептор, подобный Toll, известный как TLR4, при искусственной лигации с помощью антител может индуцировать активацию определенных генов, необходимых для инициирования адаптивного иммунного ответа. Они использовали позиционное клонирование, чтобы доказать, что мыши, не способные реагировать на ЛПС, имеют мутации, отменяющие функцию TLR4. Это идентифицировало TLR4 как один из ключевых компонентов рецептора ЛПС. В свою очередь, другие гены TLR были инактивированы у мышей путем генной таргетной модификации, в основном в лаборатории Сидзуо Акиры и его коллег. В настоящее время считается, что каждый TLR обнаруживает дискретный набор молекул – некоторые микробного происхождения, а некоторые – продукты повреждения клеток – и сигнализирует о наличии инфекции. Растительные гомологи Toll были обнаружены Памелой Рональд в 1995 году (рисовый XA21) и Томасом Боллером в 2000 году (Arabidopsis FLS2). В 2011 году Бютлер и Хоффманн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за их работу. Хоффманн и Акира получили Международную премию Канады Гайрднер в 2011 году.

When microbes were first recognized as the cause of infectious diseases, it was immediately clear that multicellular organisms must be capable of recognizing them when infected and, hence, capable of recognizing molecules unique to microbes. A large body of literature, spanning most of the last century, attests to the search for the key molecules and their receptors. More than 100 years ago, Richard Pfeiffer, a student of Robert Koch, coined the term "endotoxin" to describe a substance produced by Gram negative bacteria that could provoke fever and shock in experimental animals. In the decades that followed, endotoxin was chemically characterized and identified as a lipopolysaccharide (LPS) produced by most Gram negative bacteria. This lipopolysaccharide is an integral part of the gram negative membrane and is released upon destruction of the bacterium. Other molecules (bacterial lipopeptides, flagellin, and unmethylated DNA) were shown in turn to provoke host responses that are normally protective. However, these responses can be detrimental if they are excessively prolonged or intense. It followed logically that there must be receptors for such molecules, capable of alerting the host to the presence of infection, but these remained elusive for many years. Toll like receptors are now counted among the key molecules that alert the immune system to the presence of microbial infections. The prototypic member of the family, the toll receptor (; Tl) in the fruit fly Drosophila melanogaster, was discovered in 1985 by 1995 Nobel Laureates Christiane Nüsslein Volhard and Eric Wieschaus and colleagues. It was known for its developmental function in embryogenesis by establishing the dorsal ventral axis. It was named after Christiane Nüsslein Volhard's 1985 exclamation, "Das ist ja [[wikt:toll#German" ("That's amazing! "), in reference to the underdeveloped ventral portion of a fruit fly larva. In 1996, toll was found by Jules A. Hoffmann and his colleagues to have an essential role in the fly's immunity to fungal infection, which it achieved by activating the synthesis of antimicrobial peptides. mapped to a chromosome by Taguchi and colleagues in 1996. Because the immune function of toll in Drosophila was not then known, it was assumed that TIL (now known as TLR1) might participate in mammalian development. However, in 1991 (prior to the discovery of TIL) it was observed that a molecule with a clear role in immune function in mammals, the interleukin 1 (IL 1) receptor, also had homology to drosophila toll; the cytoplasmic portions of both molecules were similar. In 1997, Charles Janeway and Ruslan Medzhitov showed that a toll like receptor now known as TLR4 could, when artificially ligated using antibodies, induce the activation of certain genes necessary for initiating an adaptive immune response. These workers used positional cloning to prove that mice that could not respond to LPS had mutations that abolished the function of TLR4. This identified TLR4 as one of the key components of the receptor for LPS. In turn, the other TLR genes were ablated in mice by gene targeting, largely in the laboratory of Shizuo Akira and colleagues. Each TLR is now believed to detect a discrete collection of molecules – some of microbial origin, and some products of cell damage – and to signal the presence of infections. Plant homologs of toll were discovered by Pamela Ronald in 1995 (rice XA21) and Thomas Boller in 2000 (Arabidopsis FLS2). In 2011, Beutler and Hoffmann were awarded the Nobel Prize in Medicine or Physiology for their work. Hoffmann and Akira received the Canada Gairdner International Award in 2011.