Липид А: структура, иммунная активность и роль в инфекциях грамотрицательных бактерий.
Lipid A
Липид А: ключевой компонент эндотоксина грамотрицательных бактерий. Важен для токсичности и активации иммунного ответа при инфекциях. Структура и роль.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Липид А — это липидный компонент эндотоксина, ответственный за токсичность грамотрицательных бактерий. Он является самым внутренним из трех регионов липополисахарида (LPS), также называемого молекулой эндотоксина, и его гидрофобный характер обеспечивает закрепление LPS во внешней мембране. Несмотря на то, что его токсическое действие может быть разрушительным, распознавание липида А иммунной системой может быть критически важным для запуска иммунного ответа при грамотрицательной инфекции и для последующей успешной борьбы с ней.
Lipid A is a lipid component of an endotoxin held responsible for the toxicity of gram negative bacteria. It is the innermost of the three regions of the lipopolysaccharide (LPS), also called endotoxin molecule, and its hydrophobic nature allows it to anchor the LPS to the outer membrane. While its toxic effects can be damaging, the sensing of lipid A by the immune system may also be critical for the onset of immune responses to gram negative infection, and for the subsequent successful fight against the infection.
Химический состав
Липид А состоит из двух глюкозаминовых (аминосахаровых) единиц, связанных β(1→6)-гликозидной связью, с присоединенными ацильными цепями ("жирными кислотами") и обычно содержащих одну фосфатную группу на каждом углеводе.]] [[Изображение:LipidASynth2. gif|center|thumb|700px|Синтез липида IVa
Lipid A consists of two glucosamine (aminosugar) units, in a β(1→6) linkage, with attached acyl chains ("fatty acids"), and normally containing one phosphate group on each carbohydrate.]] [[image:LipidASynth2. gif|center|thumb|700px|Synthesis of Lipid IVa
С другой стороны, модифицированные версии липида А могут использоваться в качестве компонентов вакцин (адъювантов) для повышения их эффективности. Монофосфорилированный липид А (МФА) – адъювант, одобренный FDA, состоящий из гетерогенной смеси липида А из Salmonella minnesota R595. Основной вид липида А, присутствующий в МФА, лишен одной из двух фосфатных групп и пяти ацильных цепей. Другие исследования показали, что удаление одной или двух ацильных цепей из нативного липида А может значительно снизить активацию воспалительных реакций. Биологическая активность ЛПС зависит от химической структуры его липида А. Прежде всего, TLR4 необходим для активации врожденного иммунитета при распознавании ЛПС грамотрицательных бактерий. Способность системы TLR4/MD2 реагировать на различные виды липида А имеет клиническое значение. Патогенные бактерии могут использовать ЛПС с низкой биологической активностью липида А, чтобы избежать адекватного распознавания комплексом TLR4/MD2, подавляя иммунный ответ хозяина и увеличивая риск распространения бактерий. С другой стороны, такой липид А не сможет вызвать септический шок у восприимчивых пациентов, что делает септические осложнения более управляемыми. Однако определение и понимание того, как даже самые незначительные структурные различия между очень похожими видами липида А могут влиять на активацию иммунного ответа, может предоставить механизм тонкой настройки последнего и новые сведения об иммуномодулирующих процессах.
On the other hand, modified versions of lipid A can be used as components of vaccines (adjuvants) to improve their effect. Monophosphorylated lipid A (MPL) is an FDA approved adjuvant that consists of a heterogeneous mixture of lipid A from Salmonella minnesota R595. The major lipid A species present in MPL lacks one of the two phosphate groups and five acyl chains. Other work has shown that the removal of one or two acyl chains from native lipid A can significantly reduce activation of inflammatory responses. The biological activity of LPS depends on the chemical structure of its lipid A. Primarily, TLR4 is required for activation of innate immunity upon recognition of LPS of Gram negative bacteria. The ability of TLR4/MD 2 system to respond to a distinct lipid A species are clinically important. Pathogenic bacteria may employ LPS with low biological activity of its lipid A to evade proper recognition by the TLR4/MD 2 complex, dampening the host immune response and increasing the risk of bacterial dissemination. On the other hand, such lipid A would not be able to induce septic shock in susceptible patients, rendering septic complications more manageable. Yet, defining and understanding how even the smallest structural differences between the very similar lipid A species may affect the activation of the immune response may provide the mechanism for the fine tuning of the latter and new insights to immunomodulatory processes.
Механизм активации ячеек
Было показано, что липид А (и ЛПС) активирует клетки посредством Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), MD-2 и CD14 на клеточной поверхности. Следовательно, аналоги липида А, такие как эриторан, могут выступать в роли антагонистов TLR4. Они разрабатываются в качестве лекарственных препаратов для лечения избыточных воспалительных реакций при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями.
Lipid A (and LPS) has been demonstrated to activate cells via Toll like receptor 4 (TLR4), MD 2 and CD14 on the cell surface. Consequently, lipid A analogs like eritoran can act as TLR4 antagonists. They are being developed as drugs for the treatment of excessive inflammatory responses to infections with gram negative bacteria.