Введение

Группа антимикробных пептидов

Дефензины – это небольшие катионные белки, богатые цистеином, встречающиеся во всех формах жизни, включая животных (позвоночных и беспозвоночных), растения и грибы. Они являются пептидами защиты организма и обладают либо прямой антимикробной активностью, либо иммуномодулирующими свойствами, либо и тем, и другим. Они проявляют активность против бактерий, грибков, а также многих вирусов с оболочкой и без нее. Обычно их длина составляет от 18 до 45 аминокислот, они содержат три или четыре высококонсервативных дисульфидных связей. У животных дефензины продуцируются клетками врожденного иммунитета и эпителиальными клетками, в то время как у растений и грибов – широким спектром тканей. Организм обычно производит множество различных дефензинов, некоторые из которых хранятся внутри клеток (например, в нейтрофильных гранулоцитах для уничтожения фагоцитированных бактерий), а другие секретируются во внеклеточную среду. Механизм действия дефензинов, непосредственно убивающих микробы, варьируется от разрушения мембраны микробной клетки до нарушения метаболизма.

Сорты

Название «дефензин» было введено в середине 1980-х годов, хотя эти белки также назывались «катионными антимикробными белками», «нейтрофильными пептидами», «гамма-тионинами» и другими терминами. Белки, называемые «дефензинами», не имеют единого эволюционного происхождения. Вместо этого они разделяются на две широкие суперсемьи, каждая из которых включает несколько семейств. Одна из суперсемейств, транс-дефензины, содержит дефензины, обнаруженные у человека и других позвоночных, а также у некоторых беспозвоночных. Другая суперсемья, цис-дефензины, включает дефензины, встречающиеся у беспозвоночных, растений и грибов. Суперсемьи и семейства определяются общей третичной структурой, и каждое семейство обычно характеризуется консервативным паттерном дисульфидных связей. Все дефензины формируют небольшие, компактные, свернутые структуры, как правило, с высоким положительным зарядом, которые отличаются высокой стабильностью благодаря множественным дисульфидным связям. Во всех семействах гены, кодирующие производство дефензинов, обладают высокой полиморфностью.

Связанные с ним белки, похожие на дефензин

В дополнение к дефензинам, участвующим в защите организма, существует ряд родственных пептидов, подобных дефензинам (DLP), которые эволюционировали для выполнения других функций.

Токсины

Похоже, что дефензины многократно привлекались в ходе эволюции для выполнения функции токсических белков, входящих в состав ядов животных; они действуют посредством принципиально иного механизма, нежели их антимикробные аналоги, начиная от прямого связывания с ионными каналами и заканчивая нарушением передачи нервных импульсов. Примерами служат кротамин в яде змей, многие скорпионовые токсины и некоторые токсины морских анемонов.

Сигнализация

У позвоночных некоторые α и β-дефензины участвуют в передаче сигналов между врожденным и адаптивным иммунитетом. У растений специализированное семейство DLP участвует в сигнализации для обнаружения самоопыления и индуцирования несовместимости для предотвращения инбридинга.

Ингибиторы ферментов

Некоторые антимикробные дефензины также обладают фермент-ингибирующей активностью, а некоторые DLP функционируют главным образом как ингибиторы ферментов, выступая в роли антифидантов (отпугивая животных от питания).

Функция

У незрелых сумчатых, поскольку их иммунная система недостаточно развита к моменту рождения, дефензины играют ключевую роль в защите от патогенов. Они продуцируются в молоке матери, а также самим молодым сумчатым. В грудном молоке человека дефензины играют центральную роль в иммунитете новорожденных. Геном человека содержит гены тета-дефензинов, но они имеют преждевременный стоп-кодон, что препятствует их экспрессии. Искусственный человеческий тета-дефензин, ретроциклин, был создан путем "исправления" псевдогена, и было показано, что он эффективен против ВИЧ и других вирусов, включая вирус простого герпеса и вирус гриппа А. Они действуют главным образом, предотвращая проникновение этих вирусов в клетки-мишени. Также представляет интерес влияние альфа-дефензинов на экзотоксин, производимый бактерией, вызывающей сибирскую язву (Bacillus anthracis). Чун Ким и соавторы показали, что сибирская язва, которая производит белок летального фактора (LF) – металлопротеазу – для воздействия на MAPKK, уязвима к человеческому нейтрофильному белку 1 (HNP 1). Эта группа продемонстрировала, что HNP 1 действует как обратимый неконкурентный ингибитор LF. Обычно считается, что они способствуют здоровью слизистых оболочек; однако, возможно, что эти пептиды можно рассматривать как биологические факторы, экспрессия которых может повышаться биологически активными соединениями, содержащимися в грудном молоке человека. В этом контексте кишечное производство антимикробных пептидов, таких как hBD2 и hBD4, трефойлом из молока, может играть важную роль в колонизации кишечника новорожденных, тем самым усиливая иммунный ответ новорожденных на патогены, с которыми они могут столкнуться.

Патология

Альфа-дефензин пептиды повышаются при хронических воспалительных заболеваниях. Альфа-дефензины повышаются при нескольких видах рака, включая колоректальный рак. Дисбаланс дефенсинов в коже может способствовать развитию акне. Снижение уровня илеальных дефензинов может предрасполагать к болезни Крона. В одном небольшом исследовании было выявлено значительное увеличение уровня альфа-дефензина в лизатах Т-клеток у пациентов с шизофренией; в дискордантных парах близнецов у здоровых близнецов также наблюдалось повышение, хотя и не такое выраженное, как у их заболевших братьев и сестер. Авторы предположили, что уровень альфа-дефензина может оказаться полезным маркером риска развития шизофрении. Дефензины обнаруживаются в коже человека при воспалительных заболеваниях, таких как псориаз, а также в процессе заживления ран.

Дефенсины

В настоящее время широкое распространение устойчивости к антибиотикам требует поиска и разработки новых противомикробных препаратов. С этой точки зрения, дефензины (а также антимикробные пептиды в целом) представляют большой интерес. Показано, что дефензины обладают выраженной антибактериальной активностью в отношении широкого спектра патогенов. Кроме того, дефензины способны усиливать эффективность традиционных антибиотиков. Подобные молекулы, такие как брилацидин, разрабатываются как антибиотики, противовоспалительные средства для лечения мукозита полости рта и противогрибковые препараты, особенно для терапии кандидоза.