Диметилсульфоксид: свойства, применение и синтез.

Введение

Органосерное химическое соединение, используемое в качестве растворителя.

Диметилсульфоксид (ДМСО) – органосерное соединение с формулой (CH3)2SO. Эта бесцветная жидкость является наиболее широко используемым в коммерческих целях сульфоксидом. Это важный полярный апротонный растворитель, который растворяет как полярные, так и неполярные соединения и смешивается с широким спектром органических растворителей, а также с водой. Он обладает относительно высокой температурой кипения. После всасывания через кожу ДМСО метаболизируется в соединения, которые оставляют во рту привкус чеснока. С точки зрения химической структуры, молекула имеет идеальную симметрию Cs. Она имеет тригональную пирамидальную молекулярную геометрию, согласующуюся с другими соединениями серы(IV) с тремя координирующими связями, с неподеленной парой электронов на приблизительно тетраэдрическом атоме серы.

Синтез и производство

Диметилсульфоксид был впервые синтезирован в 1866 году русским ученым Александром Зайцевым, который опубликовал свои результаты в 1867 году. Его современное применение в качестве промышленного растворителя стало широко распространено благодаря работам Тора Смедслунда в компании Stepan Chemical. Диметилсульфоксид промышленно производят из диметилсульфида, побочного продукта процесса Крафта, путем окисления кислородом или диоксидом азота.

Кислота

Метильные группы ДМСО обладают лишь слабой кислотностью, поэтому в этом растворителе исследовались основности многих слабоосновных органических соединений. Для депротонирования ДМСО требуются сильные основания, такие как литийдиизопропиламид и гидрид натрия. Стабилизация образовавшегося карбаниона обеспечивается группой S(O)R. Натриевая производная ДМСО, полученная таким образом, называется димсилнатрием. Она является основанием, например, для депротонирования кетонов с образованием энолятов натрия, солей фосфония с образованием реагентов Виттига и солей формамидиния с образованием диаминокарбенов. Она также является сильным нуклеофилом.

Окислитель

В органическом синтезе ДМСО используется как мягкий окислитель. Он лежит в основе нескольких селективных реакций окисления, основанных на сульфониевых соединениях, включая окисление Пфитцнера–Моффатта, окисление Корея–Ким и окисление Сверна. Окисление Корнблюма концептуально схоже. Все они включают образование промежуточного сульфониевого соединения (R2S+X, где X – гетероатом).

Лиганд и основание Льюиса

В связи со способностью растворять многие соли, ДМСО является распространенным лигандом в координационной химии. Примером служит комплекс дихлоротетракис(диметилсульфоксид)рутений(II) (RuCl2(dmso)4). В этом комплексе три лиганда ДМСО координированы с рутением через атом серы, а четвертый – через атом кислорода. В целом, координация через кислород более распространена. В растворах тетрахлорметана ДМСО выступает в роли основания Льюиса по отношению к различным кислотам Льюиса, таким как I2, фенолы, хлорид триметилтина, металлопорфирины и димер Rh2Cl2(CO)4. Донорные свойства рассматриваются в модели ECW. Относительную донорную способность ДМСО по отношению к ряду кислот, в сравнении с другими основаниями Льюиса, можно проиллюстрировать с помощью диаграмм C-B.

Растворитель

ДМСО является полярным апротонным растворителем и менее токсичен, чем другие представители этого класса, такие как диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и гексаметилфосфорамид (ГМФА). ДМСО часто используется в качестве растворителя для химических реакций с участием солей, в частности, реакций Финкельштейна и других нуклеофильных замещений. Он также широко применяется в качестве экстрагента в биохимии и клеточной биологии. Поскольку ДМСО обладает лишь слабой кислотностью, он устойчив к относительно сильным основаниям и поэтому широко используется в изучении карбанионов. В растворе ДМСО были определены наборы неводных значений pKa (кислотности C-H, O-H, S-H и N-H) для тысяч органических соединений. Из-за высокой температуры кипения, 189 °C (372 °F), ДМСО медленно испаряется при нормальном атмосферном давлении. Образцы, растворенные в ДМСО, сложнее восстановить по сравнению с другими растворителями, так как очень трудно удалить все следы ДМСО с помощью обычной роторной испарительной установки. Один из способов полного восстановления образцов – удаление органического растворителя путем испарения с последующим добавлением воды (для растворения ДМСО) и криосушкой для удаления как ДМСО, так и воды. Реакции, проводимые в ДМСО, часто разбавляют водой для осаждения или разделения продуктов по фазам. Относительно высокая температура замерзания ДМСО, 18,5 °C (65 °F), означает, что при комнатной температуре или чуть ниже он представляет собой твердое вещество, что может ограничивать его применение в некоторых химических процессах (например, при кристаллизации с охлаждением). В дейтерированной форме (ДМСО-d6) он является полезным растворителем для ЯМР-спектроскопии, что обусловлено его способностью растворять широкий спектр аналитов, простотой собственного спектра и пригодностью для ЯМР-спектроскопических исследований при высоких температурах. Недостатки использования ДМСО-d6 заключаются в его высокой вязкости, которая расширяет сигналы, и гигроскопичности, приводящей к подавляющему сигналу H2O в 1H ЯМР-спектре. Его часто смешивают с CDCl3 или CD2Cl2 для снижения вязкости и температуры плавления. ДМСО используется для растворения исследуемых соединений в программах скрининга лекарственных средств in vitro и при разработке лекарств, включая высокопроизводительный скрининг. Как и при использовании в исследованиях in vitro, ДМСО имеет некоторые ограничения в моделях на животных. Например, даже очень низкая доза ДМСО оказывает мощный защитный эффект против повреждения печени, вызванного парацетамолом (ацетаминофеном), у мышей. ДМСО все шире используется в производственных процессах для изготовления микроэлектронных устройств. Он широко применяется для удаления фоторезиста в жидкокристаллических дисплеях (ЖКД) типа TFT ("плоские панели") и в передовых упаковочных приложениях (таких как упаковка на уровне пластин / формирование шариков припоя). ДМСО является эффективным средством для удаления краски, будучи более безопасным, чем многие другие, такие как нитрометан и дихлорметан.

DMSO is a polar aprotic solvent and is less toxic than other members of this class, such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N methyl 2 pyrrolidone, and hexamethylphosphoramide (HMPA). DMSO is frequently used as a solvent for chemical reactions involving salts, most notably Finkelstein reactions and other nucleophilic substitutions. It is also extensively used as an extractant in biochemistry and cell biology. Because DMSO is only weakly acidic, it tolerates relatively strong bases and as such has been extensively used in the study of carbanions. A set of non aqueous pKa values (C H, O H, S H and N H acidities) for thousands of organic compounds have been determined in DMSO solution. Because of its high boiling point, 189 °C (372 °F), DMSO evaporates slowly at normal atmospheric pressure. Samples dissolved in DMSO cannot be as easily recovered compared to other solvents, as it is very difficult to remove all traces of DMSO by conventional rotary evaporation. One technique to fully recover samples is removal of the organic solvent by evaporation followed by addition of water (to dissolve DMSO) and cryodesiccation to remove both DMSO and water. Reactions conducted in DMSO are often diluted with water to precipitate or phase separate products. The relatively high freezing point of DMSO, 18.5 °C (65 °F), means that at, or just below, room temperature it is a solid, which can limit its utility in some chemical processes (e. g. crystallization with cooling). In its deuterated form (DMSO d6), it is a useful solvent for NMR spectroscopy, again due to its ability to dissolve a wide range of analytes, the simplicity of its own spectrum, and its suitability for high temperature NMR spectroscopic studies. Disadvantages to the use of DMSO d6 are its high viscosity, which broadens signals, and its hygroscopicity, which leads to an overwhelming H2O resonance in the 1H NMR spectrum. It is often mixed with CDCl3 or CD2Cl2 for lower viscosity and melting points. DMSO is used to dissolve test compounds in in vitro drug discovery and drug design screening programs, including high throughput screening programs. As with its use in in vitro studies, DMSO has some limitations in animal models. For example, even a very low dose of DMSO has a powerful protective effect against paracetamol (acetaminophen) induced liver injury in mice. DMSO is finding increased use in manufacturing processes to produce microelectronic devices. It is widely used to strip photoresist in TFT LCD 'flat panel' displays and advanced packaging applications (such as wafer level packaging / solder bump patterning). DMSO is an effective paint stripper, being safer than many of the others such as nitromethane and dichloromethane.

Биология

DMSO используется в полимеразной цепной реакции (ПЦР) для ингибирования вторичных структур в матрице ДНК или праймерах ДНК. Его добавляют в ПЦР-смесь перед реакцией, где он препятствует самокомплементарности ДНК, минимизируя нежелательные реакции. DMSO в ПЦР применим для суперспирализованных плазмид (для релаксации перед амплификацией) или матриц ДНК с высоким содержанием GC (для снижения термостабильности). Например, конечная концентрация DMSO 10% в ПЦР-смеси с Phusion снижает температуру отжига праймера (то есть температуру плавления праймера) на [значение опущено в оригинале]. DMSO также хорошо известен как обратимый арестер клеточного цикла на фазе G1 лимфоидных клеток человека. DMSO может также использоваться в качестве криопротектора, добавляемого в клеточные среды для уменьшения образования кристаллов льда и, таким образом, предотвращения гибели клеток в процессе замораживания. Для медленного замораживания можно использовать примерно 10%, и клетки можно безопасно замораживать или хранить в жидком азоте. В клеточных культурах DMSO используется для индукции дифференцировки эмбриональных карцином P19 в кардиомиоциты и клетки скелетной мускулатуры.

Медицина

Использование ДМСО в медицине началось примерно в 1963 году, когда группа исследователей из медицинской школы Университета здоровья и науки штата Орегон под руководством Стенли Джейкоба обнаружила, что он способен проникать в кожу и другие мембраны, не повреждая их, и переносить другие соединения в биологические системы. В медицине ДМСО преимущественно используется как местный анальгетик, средство для трансдермального введения фармацевтических препаратов, противовоспалительное и антиоксидантное средство. Поскольку ДМСО увеличивает скорость всасывания некоторых соединений через биологические ткани, включая кожу, он применяется в некоторых трансдермальных системах доставки лекарств. Его эффективность может быть повышена при добавлении ЭДТА. Его часто комбинируют с противогрибковыми препаратами, что позволяет им проникать не только в кожу, но и в ногти рук и ног. ДМСО изучался для лечения множества заболеваний и состояний, однако Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его применение только для симптоматического облегчения состояния пациентов с интерстициальным циститом. Исследование 1978 года показало, что ДМСО принесло значительное облегчение большинству из 213 пациентов с воспалительными заболеваниями мочеполовой системы, участвовавших в исследовании. Авторы рекомендовали использовать ДМСО при воспалительных состояниях мочеполовой системы, не вызванных инфекцией или опухолью, при тяжелых симптомах или неэффективности традиционной терапии. В интервенционной радиологии ДМСО используется в качестве растворителя для этиленвинилалкоголя в жидком эмболическом агенте Onyx, применяемом при эмболизации – терапевтической окклюзии кровеносных сосудов. В криобиологии ДМСО используется в качестве криопротектора и до сих пор является важным компонентом криопротекторных смесей для витрификации, используемых для сохранения органов, тканей и клеточных суспензий. Без него до 90% замороженных клеток становятся неактивными. Он особенно важен при замораживании и длительном хранении эмбриональных стволовых клеток и гематопоэтических стволовых клеток, которые часто замораживаются в смеси, содержащей 10% ДМСО, криозащитную среду и 30% фетальную бычью сыворотку. При криогенном замораживании гетероплоидных клеточных линий (MDCK, VERO и др.) используется смесь 10% ДМСО с 90% EMEM (70% EMEM + 30% фетальной бычьей сыворотки + смесь антибиотиков). В рамках аутологичной трансплантации костного мозга ДМСО повторно вводят вместе с собственными гематопоэтическими стволовыми клетками пациента. ДМСО метаболизируется с образованием диметилсульфида и диметилсульфона. Он выводится почками и легкими. Поэтому возможным побочным эффектом ДМСО является повышение уровня диметилсульфида в крови, что может вызывать галитоз, переносимый с кровью.

Use of DMSO in medicine dates from around 1963, when an Oregon Health & Science University Medical School team, headed by Stanley Jacob, discovered it could penetrate the skin and other membranes without damaging them and could carry other compounds into a biological system. In medicine, DMSO is predominantly used as a topical analgesic, a vehicle for topical application of pharmaceuticals, as an anti inflammatory, and an antioxidant. Because DMSO increases the rate of absorption of some compounds through biological tissues, including skin, it is used in some transdermal drug delivery systems. Its effect may be enhanced with the addition of EDTA. It is frequently compounded with antifungal medications, enabling them to penetrate not just skin but also toenails and fingernails. DMSO has been examined for the treatment of numerous conditions and ailments, but the U. S. Food and Drug Administration (FDA) has approved its use only for the symptomatic relief of patients with interstitial cystitis. A 1978 study concluded that DMSO brought significant relief to the majority of the 213 patients with inflammatory genitourinary disorders that were studied. The authors recommended DMSO for genitourinary inflammatory conditions not caused by infection or tumor in which symptoms were severe or patients failed to respond to conventional therapy. In interventional radiology, DMSO is used as a solvent for ethylene vinyl alcohol in the Onyx liquid embolic agent, which is used in embolization, the therapeutic occlusion of blood vessels. In cryobiology DMSO has been used as a cryoprotectant and is still an important constituent of cryoprotectant vitrification mixtures used to preserve organs, tissues, and cell suspensions. Without it, up to 90% of frozen cells will become inactive. It is particularly important in the freezing and long term storage of embryonic stem cells and hematopoietic stem cells, which are often frozen in a mixture of 10% DMSO, a freezing medium, and 30% fetal bovine serum. In the cryogenic freezing of heteroploid cell lines (MDCK, VERO, etc.) a mixture of 10% DMSO with 90% EMEM (70% EMEM + 30% fetal bovine serum + antibiotic mixture) is used. As part of an autologous bone marrow transplant the DMSO is re infused along with the patient's own hematopoietic stem cells. DMSO is metabolized by disproportionation to dimethyl sulfide and dimethyl sulfone. It is subject to renal and pulmonary excretion. A possible side effect of DMSO is therefore elevated blood dimethyl sulfide, which may cause a blood borne halitosis symptom.

Альтернативная медицина

ДМСО рекламируется как средство альтернативной медицины. Считается, что его популярность как альтернативного средства лечения связана с документальным фильмом "60 минут" 1980 года, в котором выступил один из первых его сторонников. Однако ДМСО входит в состав некоторых продуктов, которые Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) признало фальшивыми лекарствами от рака, и FDA ведет непрекращающуюся борьбу с распространителями. Недостаточно доказательств, подтверждающих эффективность ДМСО, и большинство источников сходятся во мнении, что его история побочных эффектов, выявленных в ходе испытаний, требует осторожности при использовании в качестве биологически активной добавки, для продажи которой он активно рекламируется с обычной оговоркой об отказе от ответственности.

Ветеринарная медицина

ДМСО широко используется в ветеринарной медицине в качестве линимента для лошадей, как самостоятельно, так и в сочетании с другими ингредиентами. В последнем случае ДМСО часто используется в качестве растворителя для облегчения проникновения других ингредиентов через кожу. Кроме того, ДМСО применяется внутривенно у лошадей, также как самостоятельно, так и в комбинации с другими лекарственными средствами. Его применяют самостоятельно для лечения повышенного внутричерепного давления и/или отека головного мозга у лошадей.

Вкус

Вкус чеснока, ощущаемый при контакте с кожей при использовании ДМСО, может быть вызван не-обонятельной активацией TRPA1-рецепторов в тройчатых ганглиях. В отличие от диметил- и диаллилдисульфидов (которые обладают запахами, напоминающими чеснок), моно- и трисульфидов (которые обычно имеют зловонный запах) и подобных пахучих соединений серы, чистый химический ДМСО не имеет запаха.

Токсичность

ДМСО – нетоксичный растворитель с медианной летальной дозой, превышающей таковую у этанола (ДМСО: LD50, перорально, крыса, 14 500 мг/кг; этанол: LD50, перорально, крыса, 7 060 мг/кг). Ранние клинические испытания ДМСО были остановлены из-за опасений относительно его безопасности, в частности, его потенциального вреда для глаз. Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами являются головные боли, жжение и зуд при контакте с кожей. Зарегистрированы случаи сильных аллергических реакций. ДМСО может способствовать абсорбции через кожу загрязняющих веществ, токсинов и лекарственных препаратов, что может привести к непредсказуемым последствиям. Считается, что ДМСО усиливает действие антикоагулянтов, стероидов, препаратов для сердца, седативных средств и других лекарств. В некоторых случаях это может быть вредно или опасно. В Австралии ДМСО классифицируется как лекарственное средство категории S4, и одна компания была привлечена к ответственности за его добавление в продукты в качестве консерванта. Поскольку ДМСО легко проникает через кожу, вещества, растворенные в нем, могут быстро всасываться. При работе с ДМСО важен правильный выбор перчаток. Рекомендуются перчатки из бутилкаучука, фторэластомера, неопрена или толстые (15 мил / 0,4 мм) латексные перчатки. Нитриловые перчатки, широко используемые в химических лабораториях, могут обеспечить защиту при кратковременном контакте, но было установлено, что они быстро разрушаются под воздействием ДМСО. 9 сентября 1965 года The Wall Street Journal сообщила, что производитель ДМСО предупредил о том, что смерть ирландской женщины после лечения ДМСО от растяжения запястья могла быть связана с этим лечением, хотя вскрытие не проводилось и причинно-следственная связь не была установлена. Клинические исследования с использованием ДМСО были приостановлены и возобновлены только после публикации Национальной академией наук (NAS) в 1972 году результатов, подтверждающих безопасность ДМСО. В 1978 году FDA США одобрило ДМСО для лечения интерстициального цистита. В 1980 году Конгресс США проводил слушания по поводу утверждений о том, что FDA медленно одобряет ДМСО для других медицинских целей. В 2007 году FDA США присвоило клиническим исследованиям использования ДМСО для уменьшения отека мозговой ткани после черепно-мозговой травмы статус "fast track" (ускоренного рассмотрения). ДМСО, попадающий в канализацию, может вызывать проблемы с запахом в очистных сооружениях: бактерии, содержащиеся в сточных водах, преобразуют ДМСО в диметилсульфид (ДМС) в анаэробных условиях, который имеет сильный неприятный запах, напоминающий запах гнилой капусты. Однако химически чистый ДМСО не имеет запаха из-за отсутствия связей C-S-C (сульфид) и C-S-H (меркаптан). Удаление запаха из ДМСО достигается путем удаления содержащихся в нем пахучих примесей.

DMSO is a non toxic solvent with a median lethal dose higher than ethanol (DMSO: LD50, oral, rat, 14,500 mg/kg; ethanol: LD50, oral, rat, 7,060 mg/kg). Early clinical trials with DMSO were stopped because of questions about its safety, especially its ability to harm the eye. The most commonly reported side effects include headaches and burning and itching on contact with the skin. Strong allergic reactions have been reported. DMSO can cause contaminants, toxins, and medicines to be absorbed through the skin, which may cause unexpected effects. DMSO is thought to increase the effects of blood thinners, steroids, heart medicines, sedatives, and other drugs. In some cases this could be harmful or dangerous. In Australia, it is listed as a Schedule 4 (S4) Drug, and a company has been prosecuted for adding it to products as a preservative. Because DMSO easily penetrates the skin, substances dissolved in DMSO may be quickly absorbed. Glove selection is important when working with DMSO. Butyl rubber, fluoroelastomer, neoprene, or thick (15mil / 0.4mm) latex gloves are recommended. Nitrile gloves, which are very commonly used in chemical laboratories, may protect from brief contact but have been found to degrade rapidly with exposure to DMSO. On September 9, 1965, The Wall Street Journal reported that a manufacturer of the chemical warned that the death of an Irish woman after undergoing DMSO treatment for a sprained wrist may have been due to the treatment, although no autopsy was done, nor was a causal relationship established. Clinical research using DMSO was halted and did not begin again until the National Academy of Sciences (NAS) published findings in favor of DMSO in 1972. In 1978, the US FDA approved DMSO for treating interstitial cystitis. In 1980, the US Congress held hearings on claims that the FDA was slow in approving DMSO for other medical uses. In 2007, the US FDA granted "fast track" designation on clinical studies of DMSO's use in reducing brain tissue swelling following traumatic brain injury. DMSO disposed into sewers can cause odor problems in municipal effluents: waste water bacteria transform DMSO under hypoxic (anoxic) conditions into dimethyl sulfide (DMS) that has a strong disagreeable odor, similar to rotten cabbage. However, chemically pure DMSO is odorless because of the lack of C S C (sulfide) and C S H (mercaptan) linkages. Deodorization of DMSO is achieved by removing the odorous impurities it contains.

Опасность взрыва

Диметилсульфоксид может вступать во взрывную реакцию при контакте с ацилхлоридами; при низкой температуре эта реакция образует окислитель для окисления Сверна. ДМСО может разлагаться при температуре кипения 189 °C при нормальном давлении, что потенциально может привести к взрыву. Разложение катализируется кислотами и основаниями и поэтому может происходить даже при более низких температурах. Сильная, вплоть до взрывной, реакция также наблюдается в сочетании с галогенсодержащими соединениями, нитридами металлов, перхлоратами металлов, гидридом натрия, периодической кислотой и фторирующими реагентами.