Парадокс Левинталя: Быстрота свертывания белков и энергетический ландшафт

Введение

Мысленный эксперимент со сворачиванием белка. Парадокс Левинталя — это мысленный эксперимент в области вычислительного предсказания структуры белка; сворачивание белка стремится к стабильной энергетической конфигурации. Алгоритмический поиск по всем возможным конформациям для определения конфигурации с минимальной энергией (нативное состояние) занял бы огромное время, однако в реальности сворачивание белка происходит очень быстро, даже для самых сложных структур, что указывает на то, что переходы направляются к стабильному состоянию посредством неоднородного энергетического ландшафта.

История

В 1969 году Сайрус Левинтал отметил, что из-за огромного числа степеней свободы в развернутой полипептидной цепи, молекула имеет астрономическое количество возможных конформаций. Оценка в 10300 была приведена в одной из его работ (часто ошибочно указывается статья 1968 года). Например, полипептид из 100 аминокислотных остатков содержит 99 пептидных связей, и, следовательно, 198 различных углов φ и ψ. Если каждый из этих углов может принимать одно из трех стабильных значений, то белок может неправильно свернуться в максимум 3198 различных конформаций (включая любую возможную избыточность в процессе сворачивания). Следовательно, если бы белок достигал своей правильно сложенной конфигурации путем последовательного перебора всех возможных конформаций, для этого потребовалось бы время, превышающее возраст Вселенной. Это справедливо даже при скорости перебора конформаций в нано- или пикосекундном диапазоне. "Парадокс" заключается в том, что большинство небольших белков спонтанно сворачиваются за миллисекунды или даже микросекунды. Решение этого парадокса было найдено благодаря вычислительным методам предсказания структуры белка. Сам Левинтал понимал, что белки сворачиваются спонтанно и за короткое время. Он предположил, что парадокс можно разрешить, если "процесс сворачивания белка ускоряется и направляется быстрым образованием локальных взаимодействий, которые затем определяют дальнейшее сворачивание пептида; это указывает на наличие локальных аминокислотных последовательностей, формирующих стабильные взаимодействия и служащих центрами нуклеации в процессе сворачивания". Действительно, промежуточные состояния сворачивания белка и частично сложенные переходные состояния были экспериментально обнаружены, что объясняет быстроту сворачивания белка. Это также описывается как сворачивание белка, направленное в энергетических ландшафтах, напоминающих воронку. Некоторые вычислительные подходы к предсказанию структуры белка направлены на выявление и моделирование механизма сворачивания белка. Левинтал также предположил, что нативная структура может иметь более высокую энергию, если состояние с минимальной энергией недоступно кинетически. Это можно сравнить с камнем, катящимся вниз по склону, который застревает в овраге, вместо того чтобы достичь основания.

In 1969, Cyrus Levinthal noted that, because of the very large number of degrees of freedom in an unfolded polypeptide chain, the molecule has an astronomical number of possible conformations. An estimate of 10300 was made in one of his papers (often incorrectly cited as the 1968 paper). For example, a polypeptide of 100 residues will have 99 peptide bonds, and therefore 198 different phi and psi bond angles. If each of these bond angles can be in one of three stable conformations, the protein may misfold into a maximum of 3198 different conformations (including any possible folding redundancy). Therefore, if a protein were to attain its correctly folded configuration by sequentially sampling all the possible conformations, it would require a time longer than the age of the universe to arrive at its correct native conformation. This is true even if conformations are sampled at rapid (nanosecond or picosecond) rates. The "paradox" is that most small proteins fold spontaneously on a millisecond or even microsecond time scale. The solution to this paradox has been established by computational approaches to protein structure prediction. Levinthal himself was aware that proteins fold spontaneously and on short timescales. He suggested that the paradox can be resolved if "protein folding is sped up and guided by the rapid formation of local interactions which then determine the further folding of the peptide; this suggests local amino acid sequences which form stable interactions and serve as nucleation points in the folding process". Indeed, the protein folding intermediates and the partially folded transition states were experimentally detected, which explains the fast protein folding. This is also described as protein folding directed within funnel like energy landscapes. Some computational approaches to protein structure prediction have sought to identify and simulate the mechanism of protein folding. Levinthal also suggested that the native structure might have a higher energy, if the lowest energy was not kinetically accessible. An analogy is a rock tumbling down a hillside that lodges in a gully rather than reaching the base.

Предлагаемые объяснения

Согласно Эдварду Трифонову и Игорю Березовскому, белки складываются из субъединиц (модулей) размером 25–30 аминокислот.