Еркін радикалдар теориясы: Ұлпалардың жасы ұзару себебі – бұл жасушалардағы радикал зақымдануы. Антиоксиданттар осы зақымдануды тежейді. Салауатты өмір!
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Еркін радикалдардың қартаю теориясы
Free radical aging theory
Еркін радикалдардың қартаю теориясы ағзалардың жасқа толуын, жасушалардың уақыт өте келе еркін радикалдардан зақымдануын жинақтауымен байланыстырады. Еркін радикал – сыртқы қабығында жұпталмаған электроны бар кез келген атом немесе молекула. Меланин сияқты кейбір еркін радикалдар химиялық жағынан реактивті болмаса да, биологиялық маңызы бар көптеген еркін радикалдар жоғары реактивті. Көптеген биологиялық құрылымдар үшін еркін радикалдардың зақымдануы тотығу зақымдануымен тығыз байланысты. Антиоксиданттар – тотығу реакциясын баса кіретін заттар, олар биологиялық құрылымдарға еркін радикалдардан қорғаныш беріп, тотығу зақымдануын шектейді. Қатаң айтқанда, еркін радикалдар теориясы тек супероксид (O2−) сияқты еркін радикалдармен ғана айналысады, бірақ кейіннен сутек пероксиді (H2O2) немесе пероксинитрит (OONO−) сияқты басқа реактивті оттегі түрлерінің (ROS) тотығу зақымдануын қамту үшін кеңейтілді. 1970 жылдары бұл идея митохондриялық ROS өндірісіне қатыстылығымен толықтырылды. Ашытқы және Drosophila сияқты кейбір модельді организмдерде тотығу зақымдануын азайту өмір сүру мерзімін ұзартуға мүмкіндігін көрсететін деректер бар. Дегенмен, егешқұйрықтарда антиоксиданттық қорғанысты бұзатын 18 генетикалық өзгерістің тек біреуі ғана (SOD 1 жою) өмір сүру мерзімін қысқартты. Сол сияқты, дөңгелек құрттарда (Caenorhabditis elegans) табиғи антиоксидант – супероксид дисмутазаның өндірісін тоқтату өмір сүру ұзақтығын арттырады. Тотығу зақымдануын қалыпты деңгейден төмендету өмір сүру мерзімін ұзарту үшін жеткілікті ме деген сұрақ әлі де ашық және даулы болып қала береді.
The free radical theory of aging states that organisms age because cells accumulate free radical damage over time. A free radical is any atom or molecule that has a single unpaired electron in an outer shell. While a few free radicals such as melanin are not chemically reactive, most biologically relevant free radicals are highly reactive. For most biological structures, free radical damage is closely associated with oxidative damage. Antioxidants are reducing agents, and limit oxidative damage to biological structures by passivating them from free radicals. Strictly speaking, the free radical theory is only concerned with free radicals such as superoxide ( O2− ), but it has since been expanded to encompass oxidative damage from other reactive oxygen species (ROS) such as hydrogen peroxide (H2O2), or peroxynitrite (OONO−). and in the 1970s extended the idea to implicate mitochondrial production of ROS. In some model organisms, such as yeast and Drosophila, there is evidence that reducing oxidative damage can extend lifespan. However, in mice, only 1 of the 18 genetic alterations (SOD 1 deletion) that block antioxidant defences, shortened lifespan. Similarly, in roundworms (Caenorhabditis elegans), blocking the production of the naturally occurring antioxidant superoxide dismutase has been shown to increase lifespan. Whether reducing oxidative damage below normal levels is sufficient to extend lifespan remains an open and controversial question.
Өмірбаян
Бос радикалдар теориясын 1950 жылдары Денхам Харман жасады, сол кезде басым ғылыми пікір бос радикалдардың биологиялық жүйелерде өмір сүру үшін тым тұрақсыз екенін көрсетті. Бұл кезде ешкім де бос радикалдарды дегенеративтік аурулардың себебі деп санамаған. Харманға екі фактор әсер етті: 1) өмір сүру жылдамдығы теориясы, ол өмір сүру ұзақтығының метаболизм жылдамдығына кері пропорционалды екенін, ал метаболизм жылдамдығы оттегі тұтынуға пропорционалды екенін айтады, және 2) Ребекка Гершманның гипербариялық оттегінің және радиацияның токсикалық әсерлерін бірдей түпкілікті құбылыс – оттегі бос радикалдарымен түсіндіруге болатыны туралы байқауы. Радиацияның «мутацияға, қатерлі ісікке және қартаюға» себеп болатынын атап өткен Харман, қалыпты тыныс алу кезінде түзілетін оттегі бос радикалдарының жинақы зақымдануға әкелетінін, соның салдарынан организмнің қызметін жоғалтуға және соңында өлімге алып келетінін дәлелдеді. Бос радикалдар мен кейбір реактивті азот қосылыстары ағзадағы жасушалардың өліміне, мысалы, апоптозға және ауыр жағдайларда некрозға себеп болатынын көрсететін деректер бар. 1972 жылы Харман бастапқы теориясын өзгертті. Бұл зақымдану мутацияға алып келеді, ол ROS өндірісінің артуына және жасушалардағы бос радикалдардың жиналуын күшейтеді. Харман алғаш рет қартаюдың бос радикалдар теориясын ұсынғаннан бері оның бастапқы теориясына үздіксіз түзетулер мен толықтырулар енгізілді. Кез келген орбитальда бір ғана электронды қамтитын бос радикалдар, әдетте, артық электронды жоғалту немесе алу тұрақсыздығына бейім, сондықтан атом немесе молекуладағы барлық электрондар жұптасады. Мұндай реакцияларда түзілген бос радикалдар көбінесе молекуладан электронды алып, оны өзгертеді немесе жұмыс істеуге қабілетсіз етеді, әсіресе биологияда. Мұндай оқиға молекулаға, содан кейін оны қамтитын жасушаға зақым келтіреді (өйткені молекула көбінесе функционалдылығын жоғалтады). Бос радикалдардың тізбектік реакциясы атомдық құрылымдардың өзара байланысуына әкелуі мүмкін. Егер бос радикалдардың тізбектік реакциясы ДНК тізбегіндегі негіз жұптарының молекулаларын қамтитын болса, ДНК өзара байланысуы мүмкін. Гидроксил радикалы және супероксид радикалы сияқты тотықтырғыш бос радикалдар ДНК-ға зақым келтіруі мүмкін, және мұндай зақымдар маңызды тіндердің қартаюында маңызды рөл атқарады деп саналады. ДНҚ зақымдануы гендердің экспрессиясының төмендеуіне, жасушалардың өліміне және тіндердің дисфункциясына әкелуі мүмкін. Май және ақуыз молекулалары арасында басқа да байланыстар пайда болуы мүмкін, бұл әжімдерге себеп болады. Бос радикалдар ЛПНҚ-ны тотықтыруы мүмкін, бұл артериялардағы плактардың қалыптасуының маңызды факторы болып табылады, соның салдарынан жүрек аурулары мен инсульт пайда болады. Бұл - көптеген созылмалы аурулардың пайда болуын «түсіндіру» үшін бос радикалдар теориясының қалай қолданылғанына мысал. Қартаю процесіне қатысы бар деп саналатын бос радикалдарға супероксид пен азот оксиді жатады. Нақтырақ айтқанда, супероксидтің артуы қартаюға әсер етеді, ал азот оксидінің түзілуінің төмендеуі немесе оның биожетімділігі де солай. Екі жылдан кейін митохондриялық бос радикалдар теориясы ұсынылды. Бұл теория митохондрияны радикалдық зақымданудың басты нысаны ретінде қарастырады, себебі митохондриялар ROS өндіретін химиялық механизмге ие, митохондрияның мтДНҚ сияқты компоненттері ядролық ДНҚ-ға қарағанда нашар қорғалған, және ядролық және мтДНҚ-ға зақымдануды салыстыратын зерттеулер митохондриялық молекулаларда радикалдық зақымданудың жоғары деңгейін көрсетеді. Митохондриядағы метаболикалық процестерде, мысалы, электрондық тасымалдау тізбегінде электрондар қашып кетуі мүмкін, және бұл электрондар сумен реакцияласып, супероксид радикалы сияқты ROS немесе жанама жолмен гидроксил радикалын түзеді. Бұл радикалдар митохондрияның ДНК-сын және ақуыздарын зақымдайды, ал бұл зақымдалған компоненттер өз кезегінде ROS қосалқы өнімдерін өндіруге бейім. Осылайша, окистенуші стрестің оң кері байланыс циклы құрылады, ол уақыт өте келе жасушалардың, кейіннен ағзалардың және бүкіл организмнің нашарлауына әкелуі мүмкін. Бұл теория кеңінен талқыланды және ROS-тің мтДНҚ-ның мутацияларын қалай дамытатыны әлі де белгісіз. Афанасов CuZnSOD-тің супероксид дисмутациялық белсенділігі өмір сүру ұзақтығы мен бос радикалдар арасындағы маңызды байланысты көрсетеді деп санайды. CuZnSOD және өмір сүру ұзақтығы арасындағы байланысты Перес және авторлар тобы көрсетті, олардың зерттеулерінде CuZnSOD-ны кодтайтын Sod1 генінің жойылуы егешкілердің өмір сүру ұзақтығына әсер ететіні анықталды. Көбінесе байқалатын митохондриялық ROS (mtROS) және ұзақ өмір сүру арасындағы байланыстың керісінше, Йи және авторлар тобы апоптоз жолындағы mtROS сигналдауы арқылы ұзақ өмір сүрудің артуын жақында байқады. Бұл ROS зақымдануы мен қартаю арасындағы байқалатын корреляциялар ROS-тің қартаю процесіне себепкер екенін көрсете бермейтінін, бірақ олардың қартаю процесіне жасушалық жауаптардың бөлігі болып табылатын сигналдық жолдарды модуляциялауға байланысты болуы мүмкін екенін көрсетеді.
The free radical theory of aging was conceived by Denham Harman in the 1950s, when prevailing scientific opinion held that free radicals were too unstable to exist in biological systems. This was also before anyone invoked free radicals as a cause of degenerative diseases. Two sources inspired Harman: 1) the rate of living theory, which holds that lifespan is an inverse function of metabolic rate which in turn is proportional to oxygen consumption, and 2) Rebeca Gerschman's observation that hyperbaric oxygen toxicity and radiation toxicity could be explained by the same underlying phenomenon: oxygen free radicals. Noting that radiation causes "mutation, cancer and aging", Harman argued that oxygen free radicals produced during normal respiration would cause cumulative damage which would eventually lead to organismal loss of functionality, and ultimately death. There has been some evidence to suggest that free radicals and some reactive nitrogen species trigger and increase cell death mechanisms within the body such as apoptosis and in extreme cases necrosis. In 1972, Harman modified his original theory. This damage then causes mutations which lead to an increase of ROS production and greatly enhance the accumulation of free radicals within cells. Since Harman first proposed the free radical theory of aging, there have been continual modifications and extensions to his original theory. Free radicals, which contain only a single electron in any orbital, are usually unstable toward losing or picking up an extra electron, so that all electrons in the atom or molecule will be paired. The free radicals produced in such reactions often terminate by removing an electron from a molecule which becomes changed or cannot function without it, especially in biology. Such an event causes damage to the molecule, and thus to the cell that contains it (since the molecule often becomes dysfunctional). The chain reaction caused by free radicals can lead to cross linking of atomic structures. In cases where the free radical induced chain reaction involves base pair molecules in a strand of DNA, the DNA can become cross linked. Oxidative free radicals, such as the hydroxyl radical and the superoxide radical, can cause DNA damages, and such damages have been proposed to play a key role in the aging of crucial tissues. DNA damage can result in reduced gene expression, cell death and ultimately tissue dysfunction. Other cross linking can occur between fat and protein molecules, which leads to wrinkles. Free radicals can oxidize LDL, and this is a key event in the formation of plaque in arteries, leading to heart disease and stroke. These are examples of how the free radical theory of aging has been used to neatly "explain" the origin of many chronic diseases. Free radicals that are thought to be involved in the process of aging include superoxide and nitric oxide. Specifically, an increase in superoxide affects aging whereas a decrease in nitric oxide formation, or its bioavailability, does the same. and two years later, the mitochondrial free radical theory of aging was introduced. The theory implicates the mitochondria as the chief target of radical damage, since there is a known chemical mechanism by which mitochondria can produce ROS, mitochondrial components such as mtDNA are not as well protected as nuclear DNA, and by studies comparing damage to nuclear and mtDNA that demonstrate higher levels of radical damage on the mitochondrial molecules. Electrons may escape from metabolic processes in the mitochondria like the Electron transport chain, and these electrons may in turn react with water to form ROS such as the superoxide radical, or via an indirect route the hydroxyl radical. These radicals then damage the mitochondria's DNA and proteins, and these damage components in turn are more liable to produce ROS byproducts. Thus a positive feedback loop of oxidative stress is established that, over time, can lead to the deterioration of cells and later organs and the entire body. This theory has been widely debated and it is still unclear how ROS induced mtDNA mutations develop. Afanas'ev suggests the superoxide dismutation activity of CuZnSOD demonstrates an important link between life span and free radicals. The link between CuZnSOD and life span was demonstrated by Perez et al. who indicated mice life span was affected by the deletion of the Sod1 gene which encodes CuZnSOD. Contrary to the usually observed association between mitochondrial ROS (mtROS) and a decline in longevity, Yee et al. recently observed increased longevity mediated by mtROS signaling in an apoptosis pathway. This serves to support the possibility that observed correlations between ROS damage and aging are not necessarily indicative of the causal involvement of ROS in the aging process but are more likely due to their modulating signal transduction pathways that are part of cellular responses to the aging process.
Эпигендік тотықтырғыш-редокс ауытқу
Брюер қартаюдағы инсулин сигналдарының әсерімен еркін радикалдар теориясын біріктіретін теория ұсынды. Брюердің теориясы "жасқа байланысты қимылсыздық тотығу-тотықсыздану тепе-теңдігінің өзгеруіне және митохондриялық функцияның нашарлауына әкеледі" деген пікірді білдіреді. Бұл теория еркін радикалдар теориясын сынға алады, себебі ол ROS-тің қалыпты жасуша функцияларын сақтау үшін қажетті нақты сигнал молекулалары екенін ескермейді. Сүтқоректілерде реактивті оттегі түрлерінің қартаюға тигізетін жалпы әсері туралы мәселе одан да белеңді. Жақындағы эпидемиологиялық зерттеулер адамдарда митогормез процесін қолдайды және тіпті экзогенді антиоксиданттарды қабылдау адамдарда аурудың таралуын күшейте алады деген болжам бар (теория бойынша, олар организмнің окисдендіруші заттарға жауап беруін қозғамайды, бұл оларды залалсыздандыру ғана емес, сонымен қатар қосымша пайдалар әкеледі).
Brewer proposed a theory which integrates the free radical theory of aging with the insulin signalling effects in aging. Brewer's theory suggests "sedentary behaviour associated with age triggers an oxidized redox shift and impaired mitochondrial function". This theory criticizes the free radical theory because it ignores that ROS are specific signalling molecules which are necessary for maintaining normal cell functions. In mammals, the question of the net effect of reactive oxygen species on aging is even less clear. Recent epidemiological findings support the process of mitohormesis in humans, and even suggest that the intake of exogenous antioxidants may increase disease prevalence in humans (according to the theory, because they prevent the stimulation of the organism's natural response to the oxidant compounds which not only neutralizes them but provides other benefits as well).
Құстар
Құстар арасында тотықтар бөденеден шамамен бес есе ұзақ өмір сүреді. Жүрек, қаңқа бұлшық еттері, бауыр және толыққанды эритроциттердегі ROS өндірісі тотықтар мен бөденеде бірдей болды және ұзақ өмір сүру арасындағы айырмашылыққа қатысы жоқ екені анықталды. Осы тұжырымдар қарттықтың тотығу стресі теориясының сенімділігіне күмән тудырады деп қорытындыланды.
Among birds, parrots live about five times longer than quail. ROS production in heart, skeletal muscle, liver and intact erythrocytes was found to be similar in parrots and quail and showed no correspondence with longevity difference. These findings were concluded to cast doubt on the robustness of the oxidative stress theory of aging.