Введение
Фармацевтические препараты для профилактики потери костной массы
Бисфосфонаты – это класс препаратов, предотвращающих потерю плотности костной ткани, используемых для лечения остеопороза и схожих заболеваний. Они являются наиболее часто назначаемыми препаратами для лечения остеопороза. Название "бисфосфонаты" происходит от наличия в их структуре двух фосфонатных групп. Поэтому их также называют дифосфонатами (бис или ди + фосфонат). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что они снижают риск переломов у женщин в постменопаузе, страдающих остеопорозом. Костная ткань постоянно подвергается ремоделированию и поддерживается в состоянии равновесия (гомеостаза) благодаря остеобластам, формирующим кость, и остеокластам, разрушающим кость. Бисфосфонаты подавляют разрушение кости, стимулируя апоптоз, или запрограммированную гибель клеток, в остеокластах, тем самым замедляя потерю костной массы. Области применения бисфосфонатов включают профилактику и лечение остеопороза, болезни Паджета костей, метастазов в кости (с гиперкальциемией или без нее), множественной миеломы, первичного гиперпаратиреоза, несовершенного остеогенеза, фиброзной дисплазии и других состояний, характеризующихся хрупкостью костей.
Медицинское применение
Бисфосфонаты используются для лечения остеопороза, деформирующего остеита (болезнь Паджета костей), метастазов в кости (с гиперкальциемией или без нее), множественной миеломы и других состояний, связанных с хрупкостью и склонностью костей к переломам. При остеопорозе и болезни Паджета наиболее часто в качестве препаратов первой линии используются алендронат и ризедронат. Если они неэффективны или у пациента возникают проблемы с пищеварительной системой, может быть назначен внутривенный памидронат. Стронция ранелат или терипаратид применяются при резистентных к лечению случаях. Использование стронция ранелата ограничено из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии, легочной эмболии и серьезных сердечно-сосудистых расстройств, включая инфаркт миокарда. У женщин в постменопаузе в некоторых случаях вместо бисфосфонатов может применяться селективный модулятор эстрогеновых рецепторов – ралоксифен. Бисфосфонаты эффективны для снижения риска переломов позвонков при остеопорозе, вызванном приемом стероидов.
Остеопороз после менопаузы
Бисфосфонаты рекомендуются в качестве препаратов первой линии для лечения постменопаузального остеопороза. Длительное лечение бисфосфонатами обеспечивает противопереломный эффект и увеличение минеральной плотности костей, которые сохраняются в течение 3–5 лет после начальных 3–5 лет терапии.
Рак
Бисфосфонаты снижают риск переломов и боли в костях у людей с раком молочной железы, легких и другими метастатическими опухолями, а также у людей с множественной миеломой. В отношении рака молочной железы существуют противоречивые данные о влиянии бисфосфонатов на выживаемость.
Другое
Данные указывают на то, что применение бисфосфонатов может быть полезным в лечении комплексного регионального болевого синдрома – нейроиммунной проблемы с высокими показателями MPQ, низкой эффективностью лечения и симптомами, которые могут включать региональный остеопороз. В 2009 году бисфосфонаты были "одними из немногих классов препаратов, прошедших плацебо-контролируемые исследования, демонстрирующие статистически значимое улучшение (при КРБС) в ходе терапии". Бисфосфонаты используются для снижения частоты переломов у детей с несовершенным остеогенезом и для лечения отосклероза путем уменьшения потери костной ткани. Другие бисфосфонаты, включая медронат (R1=H, R2=H) и оксидронат (R1=H, R2=OH), смешивают с радиоактивным технецием и вводят для визуализации костей и выявления заболеваний костной ткани.
Общие
Пероральные бисфосфонаты могут вызывать расстройство желудка, воспаление и эрозии пищевода, что является основной проблемой пероральных препаратов, содержащих азот, то есть тех, которые содержат "нормальные" неразветвленные цепи. Этого можно избежать, оставаясь в вертикальном положении в течение 30–60 минут после приема лекарства. Внутривенные бисфосфонаты могут вызывать лихорадку и гриппоподобные симптомы после первой инфузии, что, предположительно, связано с их способностью активировать γδ Т-клетки человека. Бисфосфонаты, при внутривенном введении для лечения рака, ассоциируются с остеонекрозом челюсти (ONJ), при котором нижняя челюсть поражается в два раза чаще, чем верхняя, и большинство случаев возникают после высоких доз внутривенного введения, используемых для лечения некоторых онкологических пациентов. Примерно в 60% случаев предшествует стоматологическое хирургическое вмешательство (включающее костную ткань), и было предложено отложить лечение бисфосфонатами до завершения стоматологических процедур, чтобы устранить потенциальные очаги инфекции (в противном случае может потребоваться применение антибиотиков перед операцией). Сообщалось о ряде случаев сильной боли в костях, суставах или опорно-двигательном аппарате, что привело к изменениям в инструкции по применению. Некоторые исследования выявили использование бисфосфонатов как фактор риска развития фибрилляции предсердий (ФП), хотя метаанализы этих исследований дают противоречивые результаты. По состоянию на 2008 год Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) не рекомендовало никаких изменений в схемах назначения бисфосфонатов, связанных с опасениями по поводу ФП. Более поздние метаанализы выявили сильную корреляцию между использованием бисфосфонатов и развитием ФП, особенно при внутривенном введении, однако значительно повышенный риск ФП, требующей госпитализации, не сопровождался повышенным риском инсульта или сердечно-сосудистой смертности.
Долгосрочные риски
В крупных исследованиях у женщин, принимавших бисфосфонаты для лечения остеопороза, наблюдались необычные переломы ("бисфосфонатные переломы") бедренной кости в области диафиза или подвертельной области, а не в шейке бедра, которая является наиболее частым местом перелома. Однако эти переломы редки (12 случаев на 14 195 женщин) по сравнению с обычными переломами бедра (272 случая на 14 195 женщин), и общее снижение частоты переломов бедра, вызванное применением бисфосфонатов, превышает увеличение числа необычных диафизарных переломов. Существует обеспокоенность, что длительное применение бисфосфонатов может привести к чрезмерному подавлению костного ремоделирования. Предполагается, что микротрещины в кости не могут заживать и со временем объединяются и распространяются, что приводит к атипичным переломам. Такие переломы, как правило, плохо срастаются и часто требуют стимуляции костной ткани, например, костной пластики в качестве вторичной процедуры. Это осложнение не является распространенным, и преимущества общего снижения частоты переломов сохраняются. В случаях, когда существует опасение возникновения таких переломов, терапаратид может быть хорошей альтернативой, поскольку он не оказывает такого подавляющего воздействия на костный ремоделинг, как бисфосфонаты. Три метаанализа оценили, связана ли терапия бисфосфонатами с повышенным риском развития рака пищевода. Два исследования пришли к выводу, что доказательств повышения риска не обнаружено.
Фармакокинетика
Из бисфосфонатов, которые резорбируются (при приеме внутрь) или вводятся инфузией (для внутривенных препаратов), примерно 50% выводится почками в неизмененном виде. Остальная часть обладает очень высокой степенью сродства к костной ткани и быстро адсорбируется на ее поверхности. Попав в костную ткань, бисфосфонаты характеризуются очень длительным периодом полувыведения, который может превышать десять лет.
Не азотные
Неазотные бисфосфонаты (дифосфонаты) метаболизируются в клетке до соединений, заменяющих концевую пирофосфатную группу АТФ, формируя нефункциональную молекулу, которая конкурирует с аденозинтрифосфатом (АТФ) в клеточном энергетическом обмене. Остеокласт запускает апоптоз и погибает, что приводит к общему снижению резорбции кости. Этот тип бисфосфонатов в целом оказывает больше неблагоприятных эффектов, чем азотсодержащие, и назначается значительно реже.
Азотные
Азотные бисфосфонаты воздействуют на костный метаболизм, связываясь и блокируя фермент фарнезилдифосфатсинтазу (FPPS) в пути HMG-CoA редуктазы (также известном как мевалонатный путь). Бисфосфонаты, содержащие изопреновые цепи в положении R1 или R2, могут обеспечивать специфичность ингибирования GGPS1. Нарушение пути HMG-CoA редуктазы на уровне FPPS предотвращает образование двух метаболитов (фарнезола и геранилгераниола), необходимых для присоединения некоторых малых белков к клеточной мембране. Это явление известно как пренилирование и важно для правильной внутриклеточной транспортировки белков (см. "липидный якорь белка" для понимания принципов этого явления). Хотя ингибирование пренилирования белков может влиять на многие белки, обнаруженные в остеокласте, предполагается, что нарушение липидного модифицирования белков Ras, Rho, Rac лежит в основе эффектов бисфосфонатов. Эти белки могут влиять как на остеокластогенез, выживание клеток, так и на динамику цитоскелета. В частности, цитоскелет имеет решающее значение для поддержания "гофрированной каймы", необходимой для контакта между резорбирующим остеокластом и костной поверхностью. Статины – это другой класс препаратов, ингибирующих путь HMG-CoA редуктазы. В отличие от бисфосфонатов, статины не связываются с костными поверхностями с высокой аффинностью и, следовательно, не обладают специфичностью к костной ткани. Тем не менее, некоторые исследования сообщают о снижении частоты переломов (индикатора остеопороза) и/или увеличении минеральной плотности костной ткани у пациентов, принимающих статины. Общая эффективность статинов в лечении остеопороза остается предметом дискуссий.
История
Бисфосфонаты были разработаны в XIX веке, но впервые начали изучаться в 1960-х годах для применения при расстройствах метаболизма костей. Их немедицинское применение заключалось в смягчении воды в системах орошения, используемых в апельсиновых рощах. Изначальная идея использования у людей заключалась в их потенциальной способности предотвращать растворение гидроксиапатита, основного минерала костной ткани, тем самым останавливая потерю костной массы. В 1990-х годах их реальный механизм действия был продемонстрирован с началом продаж алендроната компанией Merck & Co.