Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Сүйек жоғалуына қарсы фармацевтік препараттар
Pharmaceutical drugs for preventing bone loss
Бисфосфонаттар – сүйек тығыздығының жоғалуын болдырмайтын препараттар класы, остеопороз және оған ұқсас ауруларды емдеу үшін қолданылады. Олар остеопорозды емдеу үшін ең көп тағайындалатын препараттар болып табылады. Олар бифосфонаттар деп аталады, себебі олардың құрамында екі фосфонат тобы бар. Сондықтан оларды дифосфонаттар (бис немесе ди + фосфонат) деп те атайды. Деректер остеопорозбен ауыратын постменопаузалық әйелдерде сынықтардың қаупін азайтатынын көрсетеді. Сүйек тіні үнемі жаңару процесінен өтеді және остеобластар сүйекті құрап, ал остеокластар сүйекті жояды, осылайша тепе-теңдік (гомеостаз) сақталады. Бисфосфонаттар остеокластарды апоптозға, яғни жасуша өліміне итермелейтін арқылы сүйектің ыдырауын тежейді, соның салдарынан сүйек жоғалуы баяулайды. Бисфосфонаттарды қолдануға остеопороздың, Паджет ауруының, сүйек метастаздарының (гиперкальциемиямен немесе одан тыс), көп миеломаның, бастапқы гиперпаратиреоздың, остеогенездің нашар дамуының, талшықты дисплазияның және сүйектің қабыршақтығын көрсететін басқа да жағдайлардың алдын алу және емдеу кіреді.
Bisphosphonates are a class of drugs that prevent the loss of bone density, used to treat osteoporosis and similar diseases. They are the most commonly prescribed drugs used to treat osteoporosis. They are called bisphosphonates because they have two phosphonate groups. They are thus also called diphosphonates (bis or di + phosphonate). Evidence shows that they reduce the risk of fracture in post menopausal women with osteoporosis. Bone tissue undergoes constant remodeling and is kept in balance (homeostasis) by osteoblasts creating bone and osteoclasts destroying bone. Bisphosphonates inhibit the digestion of bone by encouraging osteoclasts to undergo apoptosis, or cell death, thereby slowing bone loss. The uses of bisphosphonates include the prevention and treatment of osteoporosis, Paget's disease of bone, bone metastasis (with or without hypercalcemia), multiple myeloma, primary hyperparathyroidism, osteogenesis imperfecta, fibrous dysplasia, and other conditions that exhibit bone fragility.
Медициналық қолданыстар
Бисфосфонаттар остеопорозды, остеит деформасын (Paget сүйек ауруын), сүйек метастаздарын (гиперкальциемиямен немесе онсыз), көп миеломаны және сынғыш, тез сыналатын сүйекке байланысты басқа да жағдайларды емдеу үшін қолданылады. Остеопороз бен Паджет ауруында ең көп қолданылатын бірінші таңдаулы бисфосфонат препараттары – алендронат және ризедронат. Егер бұл препараттар тиімсіз болса немесе адамда ас қорыту жүйесімен байланысты мәселелер туындаса, памидронатты тамырға салу арқылы қолдануға болады. Рефрактерлі аурулар үшін стронций ранелаты немесе терипаратид қолданылады. Стронций ранелатын қолдану шектеулі, себебі веналық тромбоэмболия, өкпелік эмболия және миокард инфарктісін қоса алғанда, жүрек-қан тамырларының қауіпті бұзылуларының қаупі артады. Менопаузадан кейінгі әйелдерде кейде бисфосфонаттардың орнына селективті эстроген рецепторларын модуляциялайтын ралоксифен беріледі. Бисфосфонаттар стероидтерге байланысты остеопороз кезінде омыртқаның сыну қаупін азайтуға көмектеседі.
Bisphosphonates are used to treat osteoporosis, osteitis deformans (Paget's disease of the bone), bone metastasis (with or without hypercalcemia), multiple myeloma, and other conditions involving fragile, breakable bone. In osteoporosis and Paget's, the most popular first line bisphosphonate drugs are alendronate and risedronate. If these are ineffective or if the person develops digestive tract problems, intravenous pamidronate may be used. Strontium ranelate or teriparatide are used for refractory disease. The use of strontium ranelate is restricted because of increased risk of venous thromboembolism, pulmonary embolism and serious cardiovascular disorders, including myocardial infarction. In postmenopausal women, the selective estrogen receptor modulator raloxifene is occasionally administered instead of bisphosphonates. Bisphosphonates are beneficial in reducing the risk of vertebral fracture in steroid induced osteoporosis.
Менопаузадан кейінгі остеопороз
Бисфосфонаттар менопаузадан кейінгі остеопорозды емдеудің бірінші қадамы ретінде ұсынылады. Бисфосфонаттармен ұзақ мерзімді емдеу, бастапқы 3–5 жылдық емдеуден кейін 3–5 жылға дейін жалғасатын сүйек сынуларын азайту және сүйек минералдық тығыздығын арттыру эффектісін береді.
Bisphosphonates are recommended as a first line treatments for post menopausal osteoporosis. Long term treatment with bisphosphonates produces anti fracture and bone mineral density effects that persist for 3–5 years after an initial 3–5 years of treatment.
Қатерлі ісік
Бисфосфонаттар емделіп жүрген сүт безі, өкпе және басқа да метастаздық қатерлі ісіктермен, сондай-ақ көп миеломамен ауыратын адамдарда сүйек сыну қаупін және сүйек ауыруын азайтады. Сүт безі қатерлі ісігінде бифосфонаттардың өмір сүруді ұзартуына қатысты әртүрлі нәтижелер бар.
Bisphosphonates reduce the risk of fracture and bone pain in people with breast, lung, and other metastatic cancers as well as in people with multiple myeloma. In breast cancer there is mixed evidence regarding whether bisphosphonates improve survival.
Басқа
Деректер бифосфонаттарды қолдану күрделі аймақтық ауырсыну синдромын – жоғары MPQ көрсеткіштерімен, емдеудің төмен тиімділігімен және аймақтық остеопороз сияқты белгілерімен жүретін нейроиммундық мәселені емдеуде тиімді екенін көрсетеді. 2009 жылы бифосфонаттар «плацебомен бақыланатын зерттеулерде (CRPS) емдеу кезінде статистикалық тұрғыдан маңызды жақсартуды көрсеткен жалғыз дәрілік топтардың бірі болды». Бисфосфонаттар остеогенез имперфекта ауруымен ауырған балаларда жарақаттардың санын азайту үшін, сондай-ақ сүйек тінінің жоғалуын баяулату арқылы отосклерозды емдеу үшін қолданылған. Басқа бифосфонаттар, оның ішінде медронат (R1=H, R2=H) және оксидронат (R1=H, R2=OH) радиоактивті техноциймен қосылып, сүйекті бейнелеу және сүйек ауруларын анықтау үшін инъекция жасалады.
Evidence suggests that the use of bisphosphonates would be useful in the treatment of complex regional pain syndrome, a neuro immune problem with high MPQ scores, low treatment efficacy and symptoms which can include regional osteoporosis. In 2009 bisphosphonates were "among the only class of medications that has survived placebo controlled studies showing statistically significant improvement (in CRPS) with therapy." Bisphosphonates have been used to reduce fracture rates in children with the disease osteogenesis imperfecta and to treat otosclerosis by minimizing bone loss. Other bisphosphonates, including medronate (R1=H, R2=H) and oxidronate (R1=H, R2=OH), are mixed with radioactive technetium and injected, as a way to image bone and detect bone disease.
Ортақ
Ауызбен қабылданатын бифосфонаттар асқазанның бұзылуына, қабынуына және тікелей ішек қуысының эрозиясына әкелуі мүмкін, бұл ауызбен қабылданатын азотты қосылыстар бар препараттардың, яғни «қалыпты» тізбекті препараттардың басты мәселесі болып табылады. Дәріні қабылдағаннан кейін 30-60 минутқа тік отырып, мұны болдырмауға болады. Көктамырға енгізілетін бифосфонаттар алғашқы инфузиядан кейін қызба мен тұмауға ұқсас белгілерді тудыруы мүмкін, бұл олардың адамның γδ T жасушаларын белсендіру қабілетімен байланысты деп есептеледі. Бірқатар зерттеулерде ішкі қатерлі ісіктерді емдеу үшін көктамырға енгізілетін бифосфонаттардың (БФФ) жақ сүйегінің остеонекрозына (ЖСО) байланысты екендігі көрсетілген, мұнда төменгі жақ сүйегі жоғарғы жақ сүйегіне қарағанда екі есе жиі зақымданады, ал көптеген жағдайлар қатерлі ісікпен ауыратын науқастарға үлкен дозада енгізілгеннен кейін пайда болады. Жағдайлардың шамамен 60% тіс хирургиялық араласуынан (сүйекке әсер ететін) кейін пайда болады, сондықтан кез келген тіс жұмысы аяқталғаннан кейін бифосфонатпен емдеуді кейінге жылдыру ұсынылады (мұндай жағдайларда операциядан бұрын антибиотиктерді қолдану қажет болуы мүмкін). Қауіпсіздік туралы нұсқауларды өзгертуге себеп болған, қатты сүйек, буын немесе бұлшық-сүйек жүйесіндегі ауырсынудың бірнеше жағдайы туралы хабарламалар келіп түсті. Кейбір зерттеулер бифосфонаттарды қолдануды жүрекшелік қақпақшасының дірілінің (ЖҚД) тәуекел факторы ретінде анықтады, бірақ мета-талдаулар қайшы есептерді көрсетті. 2008 жылға дейін АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы ЖҚД туралы алаңдауларға байланысты бифосфонаттарды тағайындау тәртібін өзгертуге ұсыныс бермеді. Жақында жүргізілген мета-талдаулар бифосфонаттарды қолдану мен ЖҚД дамуы арасында, әсіресе көктамырға енгізілген кезде, мықты байланыс бар екенін көрсетті, бірақ ауруханаға жатқыруды талап ететін ЖҚД қаупінің артуы инсульт немесе жүрек-қантамырлық өлімнің артуымен байланысты болған жоқ.
Oral bisphosphonates can cause upset stomach and inflammation and erosions of the esophagus, which is the main problem of oral N containing preparations, that is ones containing "normal" unbranched chains. This can be prevented by remaining seated upright for 30 to 60 minutes after taking the medication. Intravenous bisphosphonates can give fever and flu like symptoms after the first infusion, which is thought to occur because of their potential to activate human γδ T cells. Bisphosphonates, when administered intravenously for the treatment of cancer, have been associated with osteonecrosis of the jaw (ONJ), with the mandible twice as frequently affected as the maxilla and most cases occurring following high dose intravenous administration used for some cancer patients. Some 60% of cases are preceded by a dental surgical procedure (that involves the bone), and it has been suggested that bisphosphonate treatment should be postponed until after any dental work to eliminate potential sites of infection (the use of antibiotics may otherwise be indicated prior to any surgery). A number of cases of severe bone, joint, or musculoskeletal pain have been reported, prompting labeling changes. Some studies have identified bisphosphonate use as a risk factor for atrial fibrillation (AF), though meta analysis of them finds conflicting reports. as of 2008, the US Food and Drug Administration did not recommend any alteration in prescribing of bisphosphonates based on AF concerns. More recent meta analyses have found strong correlations between bisphosphonate use and development of AF, especially when administered intravenously, but that a significantly increased risk of AF that required hospitalization did not have an attendant increased risk of stroke or cardiovascular mortality.
Ұзақ мерзімді тәуекелдер
Үлкен зерттеулерде остеопорозға қарсы бисфосфонаттар қолдану кезінде әйелдерде сүйектің ең көп сынған жері – жамбас мойны емес, жамбас сүйегінің (фемурдың) діңі (диафизі немесе субтрохантериялық аймағы) бөлігінде сирек кездесетін ("бисфосфонат сынықтары") сынықтар байқалды. Дегенмен, мұндай сынықтар (14 195 әйелдің 12-сі) жиі кездесетін жамбас сүйек сынықтарымен (14 195 әйелдің 272-сі) салыстырғанда сирек, ал бисфосфонаттардың жамбас сүйек сынықтарын азайтуы, ерекше сынықтардың көбеюінен артық. Бисфосфонаттарды ұзақ мерзімді қолдану сүйек айналымын тым басуға алып келуі мүмкін деген алаңдаушылық бар. Гипотеза бойынша, сүйектегі микрожарықтар жазыла алмай, бірігіп, көбейіп, нәтижесінде атипикалық сынықтар пайда болады. Мұндай сынықтар нашар жазылады және көбінесе сүйекке әсер ететін қосымша процедура, мысалы, сүйек трансплантациясы қажет болады. Бұл асқыну сирек кездеседі және жалпы сынықтарды азайтудың пайдасы сақталады. Мұндай сынықтар пайда болуы мүмкін деген күдік туған жағдайларда, терипаратид жақсы балама болуы мүмкін, себебі ол бисфосфонаттар сияқты сүйек айналымын басу арқылы көп зиян келтірмейді. Үш мета-талдау бисфосфонаттарды қолданудың және ішек асқазан қатерлі ісігінің қаупінің артуымен байланысын бағалады. Екі зерттеуде қауіптің жоғарылауына дәлел табылмады.
In large studies, women taking bisphosphonates for osteoporosis have had unusual fractures ("bisphosphonate fractures") in the femur (thigh bone) in the shaft (diaphysis or sub trochanteric region) of the bone, rather than at the femoral neck, which is the most common site of fracture. However, these fractures are rare (12 in 14,195 women) compared to the common hip fractures (272 in 14,195 women), and the overall reduction in hip fractures caused by bisphosphonate is more than the increase in unusual shaft fractures. There are concerns that long term bisphosphonate use can result in over suppression of bone turnover. It is hypothesized that micro cracks in the bone are unable to heal and eventually unite and propagate, resulting in atypical fractures. Such fractures tend to heal poorly and often require some form of bone stimulation, for example bone grafting as a secondary procedure. This complication is not common, and the benefit of overall fracture reduction still holds. In cases where there is concern of such fractures occurring, teriparatide is potentially a good alternative because it does not cause as much damage as a bisphosphonate does by suppressing bone turnover. Three meta analyses have evaluated whether bisphosphonate use is associated with an increased risk of esophageal cancer. Two studies concluded that there was no evidence of increased risk.
Фармакокинетика
Резорбцияланған (ауызға қабылданатын препараттан) немесе инфузия арқылы енгізілген (веноздық дәрілер үшін) бисфосфонаттың шамамен 50% - ы өзгермеген күйінде бүйрек арқылы шығарылады. Қалғаны сүйек тініне өте жоғары бейімділікке ие және сүйек бетіне жылдам сіңіріледі. Бифосфонаттар сүйекке енгеннен кейін, олардың ажырау кезеңі өте ұзақ, он жылдан да асып кетуі мүмкін.
Of the bisphosphonate that is resorbed (from oral preparation) or infused (for intravenous drugs), about 50% is excreted unchanged by the kidney. The remainder has a very high affinity for bone tissue, and is rapidly adsorbed onto the bone surface. Once bisphosphonates are in bone, they have a very long elimination half life that can exceed ten years.
Азотты емес
Азотты емес бифосфонаттар (дифосфонаттар) жасуша ішінде АТФ-тың соңғы пирофосфат тобын алмастыратын заттарға айналады, нәтижесінде клеткалық энергия метаболизмінде аденозин трифосфатымен (АТФ) бәсекелесетін, жұмыс істемейтін молекула пайда болады. Остеокласт апоптоз процесін бастап, өледі, соның салдарынан сүйек тінінің ыдырауы жалпы түрде азаяды. Бисфосфонаттың осы түрі азотты бифосфонаттарға қарағанда көбірек жағымсыз әсерлерге ие және одан әлдеқайда сирек тағайындалады.
The non nitrogenous bisphosphonates (diphosphonates) are metabolised in the cell to compounds that replace the terminal pyrophosphate moiety of ATP, forming a non functional molecule that competes with adenosine triphosphate (ATP) in the cellular energy metabolism. The osteoclast initiates apoptosis and dies, leading to an overall decrease in the breakdown of bone. This type of bisphosphonate has overall more negative effects than the nitrogen containing group, and is prescribed far less often.
Азотты
Азотты бифосфонаттар HMG CoA редуктаза жолындағы (мевалонат жолы деп те аталады) фарнезил дифосфат синтетазасы (FPPS) ферментіне байланысып, оны тежеу арқылы сүйек метаболизміне әсер етеді. R1 немесе R2 позициясында изопрен тізбектері бар бифосфонаттар GGPS1-ді тежеуде ерекшелік көрсетеді. ФППС деңгейінде HMG CoA редуктаза жолының бұзылуы, кейбір шағын белоктарды жасуша мембранасына бекіту үшін қажетті екі метаболиттің (фарнезол және геранилгераниол) түзілуін тоқтатады. Бұл құбылыс пренилдену деп аталады және жасуша ішіндегі белоктардың дұрыс тасымалдануы үшін маңызды (осы құбылыстың принциптері үшін "липидтік бекітілген белоктар" бөлімін қараңыз). Белоктардың пренилденуін тежеу остеокластағы көптеген белоктарға әсер етуі мүмкін, ал Ras, Rho, Rac белоктарының липидтік модификациясының бұзылуы бифосфонаттардың әсер ету механизмі деп есептеледі. Бұл белоктар остеокластогенез, жасушаның тірі қалуы және цитоскелеттік динамикаға әсер етеді. Атап айтқанда, цитоскелет резорбцияланатын остеокласт пен сүйек беті арасындағы байланысқа қажетті "қабыршақ шекараны" сақтауда маңызды рөл атқарады. Статиндер – HMG CoA редуктаза жолын тежейтін тағы бір дәрілер класы. Бифосфонаттардан айырмашылығы, статиндер сүйек бетіне жоғары сәйкестікпен байланыспайды, сондықтан сүйекке қатысты емес. Дегенмен, кейбір зерттеулер статиндерді қолданушыларда сүйек сынуының азаюын (остеопороз белгісі) және/немесе сүйек минералдық тығыздығының жоғарылауын көрсеткен. Статиндердің остеопорозды емдеудегі тиімділігі әлі де даулы мәселе болып қалуда.
Nitrogenous bisphosphonates act on bone metabolism by binding and blocking the enzyme farnesyl diphosphate synthase (FPPS) in the HMG CoA reductase pathway (also known as the mevalonate pathway). Bisphosphonates that contain isoprene chains at the R1 or R2 position can impart specificity for inhibition of GGPS1. Disruption of the HMG CoA reductase pathway at the level of FPPS prevents the formation of two metabolites (farnesol and geranylgeraniol) that are essential for connecting some small proteins to the cell membrane. This phenomenon is known as prenylation, and is important for proper sub cellular protein trafficking (see "lipid anchored protein" for the principles of this phenomenon). While inhibition of protein prenylation may affect many proteins found in an osteoclast, disruption to the lipid modification of Ras, Rho, Rac proteins has been speculated to underlie the effects of bisphosphonates. These proteins can affect both osteoclastogenesis, cell survival, and cytoskeletal dynamics. In particular, the cytoskeleton is vital for maintaining the "ruffled border" that is required for contact between a resorbing osteoclast and a bone surface. Statins are another class of drugs that inhibit the HMG CoA reductase pathway. Unlike bisphosphonates, statins do not bind to bone surfaces with high affinity, and thus are not specific for bone. Nevertheless, some studies have reported a decreased rate of fracture (an indicator of osteoporosis) and/or an increased bone mineral density in statin users. The overall efficacy of statins in the treatment of osteoporosis remains controversial.
Тарих
Бисфосфонаттар 19 ғасырда жасалды, бірақ сүйек метаболизмі бұзылыстары үшін алғаш рет 1960 жылдары зерттелді. Олардың медициналық емес қолданылуы – апельсин бақтарындағы суару жүйелерінде суды жұмсарту болды. Адамдарда қолданудың бастапқы себебі – сүйектің негізгі минералы гидроксиапатиттің еріуін болдырмау, осылайша сүйек жоғалуын тоқтату мүмкіндігі еді. 1990 жылдары Merck & Co компаниясының alendronate препаратын шығару арқылы олардың әсер ету механизмі анықталды.
Bisphosphonates were developed in the 19th century but were first investigated in the 1960s for use in disorders of bone metabolism. Their non medical use was to soften water in irrigation systems used in orange groves. The initial rationale for their use in humans was their potential in preventing the dissolution of hydroxylapatite, the principal bone mineral, thus arresting bone loss. In the 1990s their actual mechanism of action was demonstrated with the initial launch of alendronate by Merck & Co.