Введение

Математическая и теоретическая биология, или биоматематика, – это раздел биологии, использующий теоретический анализ, математические модели и абстракции живых организмов для изучения принципов, определяющих структуру, развитие и поведение систем. Это отличается от экспериментальной биологии, которая занимается проведением экспериментов для проверки научных теорий. Эта область иногда называется математической биологией или биоматематикой, чтобы подчеркнуть математический аспект, или теоретической биологией – чтобы подчеркнуть биологический. Теоретическая биология в большей степени ориентирована на разработку теоретических основ для биологии, в то время как математическая биология фокусируется на применении математических инструментов для изучения биологических систем, хотя эти два термина часто используются как взаимозаменяемые. Математическая биология стремится к математическому представлению и моделированию биологических процессов, используя методы и инструменты прикладной математики. Она может быть полезна как в фундаментальных, так и в прикладных исследованиях. Количественное описание систем позволяет лучше моделировать их поведение и, следовательно, предсказывать свойства, которые могут быть неочевидны при экспериментальном исследовании. Для этого требуются точные математические модели. В силу сложности живых систем теоретическая биология использует различные области математики и способствовала развитию новых методов.

Ранняя история

Математика использовалась в биологии еще в XIII веке, когда Фибоначчи использовал знаменитый ряд Фибоначчи для описания растущей популяции кроликов. В XVIII веке Даниэль Бернулли применил математические методы для описания влияния оспы на человеческую популяцию. Эссе Томаса Мальтуса 1789 года о росте человеческой популяции было основано на концепции экспоненциального роста. Пьер Франсуа Верхульст сформулировал модель логистического роста в 1836 году. Фриц Мюллер описал эволюционные преимущества того, что сейчас называется муллеровским мимикрией, в 1879 году, в работе, примечательной тем, что она впервые содержала математическое обоснование в эволюционной экологии, демонстрирующее силу естественного отбора, если не учитывать обсуждение Мальтусом влияния роста популяции, которое повлияло на Чарльза Дарвина: Мальтус утверждал, что рост будет экспоненциальным (он использовал слово "геометрический"), в то время как ресурсы (емкость среды) могут расти только арифметически. Термин "теоретическая биология" впервые был использован в качестве названия монографии Иоганнесом Рейнке в 1901 году, а вскоре после этого – Якобом фон Уэкскуллем в 1920 году. К основополагающим текстам относят работу Д'Арси Томпсона "О росте и форме" (1917), а среди других ранних пионеров – Рональда Фишера, Ханса Лео Призбирама, Вито Волтерру, Николаса Рашевского и Конрада Хал Уоддингтона.

Области исследований

В следующих подразделах кратко изложены несколько областей специализированных исследований в математической и теоретической биологии, а также представлены ссылки на связанные проекты в различных университетах. Включены также многочисленные соответствующие подтверждающие ссылки из списка, насчитывающего несколько тысяч авторов, внесших вклад в данную область. Многие из приведенных примеров характеризуются сложными, нелинейными и сверхинтегральными механизмами, поскольку все чаще признается, что результаты подобных взаимодействий можно понять лишь посредством сочетания математических, логических, физико-химических, молекулярных и вычислительных моделей.

Абстрактная реляционная биология

Абстрактная реляционная биология (АРБ) занимается изучением общих реляционных моделей сложных биологических систем, как правило, абстрагируясь от конкретных морфологических или анатомических структур. К числу простейших моделей в АРБ относятся системы метаболической репликации, или (M,R)-системы, предложенные Робертом Розеном в 1957–1958 годах как абстрактные реляционные модели организации клеток и организмов. Другие подходы включают концепцию автопоэзиса, разработанную Матураной и Варелой, циклы рабочих ограничений Кауффмана и, более недавно, понятие замкнутости ограничений.

Алгебраическая биология

Алгебраическая биология (также известная как биология символических систем) применяет алгебраические методы символьных вычислений к изучению биологических задач, особенно в геномике, протеомике, анализе молекулярных структур и исследовании генов.

Биология сложных систем

Развитие системной биологии для понимания более сложных жизненных процессов началось с 1970-х годов и связано с теорией молекулярных множеств, реляционной биологией и алгебраической биологией.

Вычислительная нейробиология

Вычислительная нейробиология (также известная как теоретическая нейробиология или математическая нейробиология) — теоретическое исследование нервной системы.

Эволюционная биология

Экология и эволюционная биология традиционно являлись доминирующими областями математической биологии. Эволюционная биология была предметом обширной математической разработки. Традиционный подход в этой области, включающий осложнения, связанные с генетикой, – это популяционная генетика. Большинство популяционных генетиков рассматривают появление новых аллелей в результате мутаций, появление новых генотипов в результате рекомбинации и изменения частот существующих аллелей и генотипов на небольшом числе генов. При рассмотрении бесконечно малых эффектов на большом числе генов, в сочетании с предположением о равновесии сцепления или квази-равновесии сцепления, возникает количественная генетика. Рональд Фишер внес фундаментальный вклад в статистику, в частности в дисперсионный анализ, благодаря своим работам по количественной генетике. Другой важной ветвью популяционной генетики, которая привела к широкому развитию теории коалесценции, является филогенетика. Филогенетика – это область, занимающаяся реконструкцией и анализом филогенетических (эволюционных) деревьев и сетей на основе наследуемых признаков. Традиционные модели популяционной генетики оперируют аллелями и генотипами и часто являются стохастическими. Многие модели популяционной генетики предполагают постоянный размер популяций. Изменчивый размер популяций, часто в отсутствие генетической изменчивости, изучается в области динамики популяций. Исследования в этой области восходят к XIX веку, а то и к 1798 году, когда Томас Мальтус сформулировал первый принцип динамики популяций, впоследствии известный как модель роста Мальтуса. Уравнения Лотки-Вольтерры, описывающие динамику «хищник-жертва», являются еще одним известным примером. Динамика популяций пересекается с другой активной областью исследований в математической биологии: математической эпидемиологией, изучающей инфекционные заболевания, поражающие популяции. Были предложены и проанализированы различные модели распространения инфекций, предоставляющие важные результаты, которые могут быть применены при принятии решений в области здравоохранения. В эволюционной теории игр, разработанной изначально Джоном Мейнардом Смитом и Джорджем Р. Прайсом, отбор действует непосредственно на наследуемые фенотипы, без учета генетических осложнений. Этот подход был математически усовершенствован и привел к формированию области адаптивной динамики.

Математическая биофизика

На ранних этапах развития математической биологии преобладала математическая биофизика, которую определяли как применение математических методов в биофизике, часто с использованием конкретных физико-математических моделей биосистем и их компонентов или компартментов. Далее представлен список математических описаний и лежащих в их основе предположений.

Детерминированные процессы (динамические системы)

Фиксированное соответствие между начальным и конечным состоянием. Начиная с начальных условий и двигаясь вперед во времени, детерминированный процесс всегда генерирует одну и ту же траекторию, и никакие две траектории не пересекаются в пространстве состояний. Разностные уравнения/отображения – дискретное время, непрерывное пространство состояний. Обыкновенные дифференциальные уравнения – непрерывное время, непрерывное пространство состояний, без пространственных производных. См. также: Численные методы решения обыкновенных дифференциальных уравнений. Частные дифференциальные уравнения – непрерывное время, непрерывное пространство состояний, пространственные производные. См. также: Численные методы решения частных дифференциальных уравнений. Логические детерминированные клеточные автоматы – дискретное время, дискретное пространство состояний. См. также: Клеточный автомат.

Стохастические процессы (случайные динамические системы)

Случайное отображение между начальным и конечным состояниями, превращающее состояние системы в случайную величину с соответствующим распределением вероятностей. Немарковские процессы – обобщенное уравнение главного уравнения – непрерывное время с учетом памяти о прошлых событиях, дискретное пространство состояний, времена ожидания событий (или переходов между состояниями) происходят дискретно. Процесс скачкообразного Маркова – уравнение главного уравнения – непрерывное время без учета памяти о прошлых событиях, дискретное пространство состояний, времена ожидания между событиями происходят дискретно и имеют экспоненциальное распределение. См. также: метод Монте-Карло для методов численного моделирования, в частности, динамический метод Монте-Карло и алгоритм Гиллеспи. Непрерывный процесс Маркова – стохастические дифференциальные уравнения или уравнение Фоккера-Планка – непрерывное время, непрерывное пространство состояний, события происходят непрерывно в соответствии со случайным винеровским процессом.

Математические методы

Модель биологической системы преобразуется в систему уравнений, хотя термин "модель" часто используется как синоним самой системы соответствующих уравнений. Решение этих уравнений – аналитическими или численными методами – описывает поведение биологической системы во времени или в состоянии равновесия. Существует множество различных типов уравнений, и характер поведения зависит как от самой модели, так и от выбранных уравнений. Модель часто основывается на определенных допущениях относительно системы, а уравнения могут содержать дополнительные допущения о природе возможных процессов.

Теория молекулярных множеств

Теория молекулярных множеств (ТММ) – это математическая формулировка широкого понимания химической кинетики биомолекулярных реакций в терминах множеств молекул и их химических превращений, представленных теоретико-множественными отображениями между молекулярными множествами. Она была предложена Энтони Бартоломеем, а её приложения были развиты в математической биологии и, в особенности, в математической медицине. В более общем смысле, ТММ является теорией молекулярных категорий, определяемой как категории молекулярных множеств и их химических превращений, представленных теоретико-множественными отображениями молекулярных множеств. Теория также внесла вклад в биостатистику и формулирование задач клинической биохимии в математических моделях патологических, биохимических изменений, представляющих интерес для физиологии, клинической биохимии и медицины. Она посвящена изучению общих, реляционных моделей сложных биологических систем, как правило, абстрагирующихся от конкретных морфологических или анатомических структур. К числу простейших моделей в ARB относятся метаболическая репликация, или системы (M, R), предложенные Робертом Розеном в 1957–1958 годах как абстрактные, реляционные модели клеточной и организменной организации.

Модельный пример: клеточный цикл

Цикл эукариотических клеток очень сложен и является предметом интенсивных исследований, поскольку его нарушение регуляции приводит к раку. Это, возможно, хороший пример математической модели, поскольку она оперирует простыми вычислениями, но дает достоверные результаты. Две исследовательские группы разработали несколько моделей клеточного цикла, имитирующих различные организмы. Недавно они создали универсальную модель эукариотического клеточного цикла, способную представлять конкретный эукариот в зависимости от значений параметров, демонстрируя, что особенности отдельных клеточных циклов обусловлены различными концентрациями и аффинностью белков, в то время как базовые механизмы остаются консервативными (Csikasz Nagy et al., 2006). С помощью системы обыкновенных дифференциальных уравнений эти модели отображают изменение во времени (динамическую систему) концентрации белка в типичной клетке; такой тип модели называется детерминированным процессом (в то время как модель, описывающая статистическое распределение концентраций белка в популяции клеток, называется стохастическим процессом). Для получения этих уравнений необходимо выполнить итеративную последовательность шагов: сначала несколько моделей и наблюдения объединяются для формирования консенсусной схемы, а затем выбираются соответствующие кинетические законы для записи дифференциальных уравнений, такие как кинетика скорости для стехиометрических реакций, кинетика Михаэлиса-Ментен для реакций фермент-субстрат и кинетика Голдбетера-Кошланда для ультрачувствительных факторов транскрипции; затем параметры уравнений (константы скорости, коэффициенты эффективности ферментов и константы Михаэлиса) должны быть подогнаны к наблюдаемым данным; если это не удается, кинетическое уравнение пересматривается, а если и это невозможно, то модифицируется схема связей. Параметры подгоняются и валидируются на основе наблюдений за диким типом и мутантами, таких как период полураспада белка и размер клетки. Для подгонки параметров необходимо изучить дифференциальные уравнения. Это можно сделать либо с помощью моделирования, либо с помощью анализа. При моделировании, задав начальный вектор (список значений переменных), прогрессия системы рассчитывается путем решения уравнений в каждый момент времени с небольшими приращениями. При анализе свойства уравнений используются для изучения поведения системы в зависимости от значений параметров и переменных. Система дифференциальных уравнений может быть представлена в виде векторного поля, где каждый вектор описывает изменение (концентрации двух или более белков), определяя направление и скорость движения траектории (моделирования). Векторные поля могут иметь несколько особых точек: стабильную точку, называемую стоком, которая притягивает во всех направлениях (устанавливая концентрации на определенном значении), нестабильную точку, которая может быть источником или седловой точкой и отталкивает (заставляя концентрации отклоняться от определенного значения), и предельный цикл – замкнутую траекторию, к которой спирально сходятся несколько траекторий (вызывая колебания концентраций). Более адекватным представлением, которое позволяет обрабатывать большое количество переменных и параметров, является диаграмма бифуркаций, использующая теорию бифуркаций. Наличие этих особых стационарных точек при определенных значениях параметра (например, массы) отображается точкой, и как только параметр превышает определенное значение, происходит качественное изменение, называемое бифуркацией, в котором меняется характер пространства с серьезными последствиями для концентраций белка: клеточный цикл имеет фазы (частично соответствующие G1 и G2), в которых масса, через стабильную точку, контролирует уровни циклина, и фазы (S и M), в которых концентрации изменяются независимо, но как только фаза изменяется в момент бифуркации (контрольная точка клеточного цикла), система не может вернуться к предыдущим уровням, поскольку при текущей массе векторное поле существенно отличается, и массу нельзя вернуть обратно через событие бифуркации, делая контрольную точку необратимой. В частности, контрольные точки S и M регулируются с помощью специальных бифуркаций, называемых бифуркацией Хопфа и бифуркацией бесконечного периода.