Введение

Биологический процесс, определяющий форму организма.

Морфогенез (от греческих слов morphê – форма и genesis – создание, буквально «генерация формы») – это биологический процесс, в результате которого клетка, ткань или организм приобретают свою форму. Он является одним из трех фундаментальных аспектов биологии развития, наряду с контролем роста тканей и формированием паттернов клеточной дифференциации. Этот процесс контролирует организованное пространственное распределение клеток в ходе эмбрионального развития организма. Морфогенез может происходить и во взрослом организме, например, при нормальном поддержании тканей стволовыми клетками или при регенерации тканей после повреждений. Рак является примером сильно выраженного аномального и патологического морфогенеза тканей. Морфогенез также описывает развитие одноклеточных организмов, не имеющих эмбриональной стадии в жизненном цикле. Морфогенез необходим для эволюции новых форм. Морфогенез – это механический процесс, включающий силы, создающие механическое напряжение, деформацию и перемещение клеток, и может быть индуцирован генетическими программами в соответствии с пространственным расположением клеток в тканях. Аномальный морфогенез называется дисморфогенезом.

История

Некоторые из самых ранних идей и математических описаний того, как физические процессы и ограничения влияют на биологический рост, а следовательно, и на естественные закономерности, такие как спирали филотаксиса, были изложены Д’Арси Вентвортом Томпсоном в его книге 1917 года «О росте и форме». Книга Томпсона часто цитируется. Сокращенное издание, объемом 349 страниц, до сих пор издается и легко доступно. Также было опубликовано полное издание, объемом 1116 страниц. Алан Тьюринг в своей работе «Химическая основа морфогенеза» (1952) также внес значительный вклад в эту область. В то время как Томпсон объяснял формы тела животных как результат различной скорости роста в разных направлениях, например, для формирования спиральной раковины улитки, Тьюринг верно предсказал механизм морфогенеза – диффузию двух различных химических сигналов, один активирующий, а другой подавляющий рост, для установления паттернов развития, за десятилетия до того, как наблюдалось формирование подобных паттернов. Более глубокое понимание механизмов, лежащих в основе развития реальных организмов, потребовало открытия структуры ДНК в 1953 году и развития молекулярной биологии и биохимии.

Генетическая и молекулярная основа

Несколько типов молекул играют важную роль в морфогенезе. Морфогены – это растворимые молекулы, способные диффундировать и передавать сигналы, контролирующие дифференцировку клеток посредством градиентов концентрации. Морфогены обычно действуют, связываясь со специфическими белковыми рецепторами. Важным классом молекул, участвующих в морфогенезе, являются белки – факторы транскрипции, которые определяют судьбу клеток, взаимодействуя с ДНК. Они могут кодироваться главными регуляторными генами и либо активировать, либо подавлять транскрипцию других генов; в свою очередь, эти вторичные продукты генов могут регулировать экспрессию еще других генов в регуляторном каскаде генных регуляторных сетей. В конце этого каскада находятся классы молекул, контролирующие клеточное поведение, такое как миграция клеток, или, в более общем смысле, их свойства, такие как клеточная адгезия или сократимость клеток. Например, в ходе гаструляции скопления стволовых клеток отключают межклеточную адгезию, становятся подвижными и занимают новые позиции внутри эмбриона, где они вновь активируют специфические белки клеточной адгезии и формируют новые ткани и органы. Пути развития, вовлеченные в морфогенез, включают Wnt, Hedgehog и эфрины.

Клеточная основа

На уровне тканей, если не учитывать механизмы контроля, морфогенез возникает вследствие пролиферации и подвижности клеток. Морфогенез также включает изменения в клеточной структуре или в способах взаимодействия клеток в тканях. Эти изменения могут приводить к удлинению, истончению, сгибанию, внедрению или разделению ткани на отдельные слои. Последний случай часто называют сортировкой клеток. "Сортировка" клеток заключается в перемещении клеток таким образом, чтобы они группировались в кластеры, максимизирующие контакт между клетками одного типа. Способность клеток к этому, по предложению Малкольма Стейнберга, обусловлена дифференциальной клеточной адгезией, описанной в его гипотезе дифференциальной адгезии. Разделение тканей может также происходить посредством более выраженных событий клеточной дифференциации, в ходе которых эпителиальные клетки приобретают мезенхимальные характеристики (см. Эпителиально-мезенхимальный переход). Мезенхимальные клетки обычно покидают эпителиальную ткань в результате изменений в адгезивных и сократительных свойствах клеток. После эпителиально-мезенхимального перехода клетки могут мигрировать от эпителия и затем объединяться с другими клетками того же типа в новом месте. У растений клеточный морфогенез тесно связан с химическим составом и механическими свойствами клеточной стенки.

Клеточная адгезия

Во время эмбрионального развития клетки оказываются ограниченными различными слоями из-за различий в их сродстве. Один из механизмов этого – когда клетки экспрессируют одни и те же молекулы клеточной адгезии. Например, гомотипическая клеточная адгезия может поддерживать границы между группами клеток, обладающих различными молекулами адгезии. Более того, клетки способны к сортировке на основе различий в адгезии между ними, поэтому даже две популяции клеток с разными уровнями экспрессии одной и той же молекулы адгезии могут разделяться. В клеточных культурах клетки с наиболее сильной адгезией перемещаются в центр смешанных клеточных агрегатов. К тому же, клеточная адгезия часто модулируется клеточной сократимостью, которая может оказывать механическое воздействие на клеточные контакты, что позволяет двум клеточным популяциям с одинаковым уровнем экспрессии одной и той же молекулы адгезии сортироваться. Молекулы, ответственные за адгезию, называются молекулами клеточной адгезии (CAM). Известно несколько типов молекул клеточной адгезии, и одним из основных классов являются кадерины. Существуют десятки различных кадеринов, экспрессируемых на разных типах клеток. Кадерины связываются с другими кадеринами по принципу «подобное с подобным»: E-кадгерин (встречается на многих эпителиальных клетках) преимущественно связывается с другими молекулами E-кадгерина. Мезенхимальные клетки обычно экспрессируют другие типы кадеринов, такие как N-кадгерин.

Внеклеточная матрица

Внеклеточная матрица (ВКМ) участвует в разделении тканей, обеспечивая структурную поддержку или служа платформой для миграции клеток. Коллаген, ламинин и фибронектин – основные молекулы ВКМ, которые секретируются и собираются в пластины, волокна и гели. Для связывания с ВКМ используются мультисубъединичные трансмембранные рецепторы, называемые интеграми. Интегрины внеклеточно связываются с фибронектином, ламинином или другими компонентами ВКМ, а внутриклеточно – с белками, связывающими микрофиламенты, α-актинином и талином, для соединения цитоскелета с внешней средой. Интегрины также функционируют как рецепторы, запускающие каскады передачи сигнала при связывании с ВКМ. Хорошо изученным примером морфогенеза, в котором участвует ВКМ, является разветвление протоков молочной железы, и эта модель впоследствии была обобщена для описания всех процессов морфогенеза.

Разветвленный морфогенез

При развитии легких бронх разветвляется на бронхиолы, формируя дыхательное дерево. Разветвление происходит в результате бифуркации на конце каждой бронхиолярной трубки, а процесс морфогенеза ветвления формирует бронхи, бронхиолы и, в конечном итоге, альвеолы. Морфогенез ветвления также наблюдается при формировании протоков молочной железы. Первичное формирование протоков начинается в процессе развития, но формирование ветвящейся системы протоков начинается позже, в ответ на эстроген в период полового созревания, и далее уточняется по мере развития молочной железы.

Морфогенез рака

Рак может возникать в результате нарушения нормального морфогенеза, включая как формирование опухоли, так и её метастазирование. Дисфункция митохондрий может повышать риск развития рака из-за нарушения морфогенной сигнализации. Белки фага T4, кодирующие структуру вириона, включают основные структурные компоненты, малые структурные компоненты и неструктурные белки, катализирующие специфические этапы последовательности морфогенеза. Морфогенез фага T4 разделен на три независимых пути: формирование головки, формирование хвоста и формирование длинных хвостовых волокон, как подробно описано Япом и Россманом.

Компьютерные модели

Подход к моделированию морфогенеза в информатике или математике восходит к работе Алана Тьюринга 1952 года «Химическая основа морфогенеза», модели, ныне известной как узор Тьюринга. Другой известной моделью является так называемая модель «французского флага», разработанная в 1960-х годах. Улучшение вычислительной мощности в двадцать первом веке позволило проводить моделирование относительно сложных моделей морфогенеза. В 2020 году была предложена модель, в которой рост и дифференцировка клеток реализуются как клеточный автомат с параметризованными правилами. Поскольку параметры этих правил дифференцируемы, их можно обучать методом градиентного спуска, который в последние годы был значительно оптимизирован благодаря его применению в машинном обучении. Эта модель была ограничена генерацией изображений и, следовательно, является двумерной. Позднее аналогичная модель была расширена для генерации трёхмерных структур и продемонстрирована в видеоигре Minecraft, блочная структура которой оказалась особенно удобной для моделирования трёхмерных клеточных автоматов.