Введение

Вид вируса

SV40 – это аббревиатура вируса обезьян, вызывающего вакуолизацию, 40 типа, или вируса обезьяны 40, полиомавирус, который обнаруживается как у обезьян, так и у людей. Как и другие полиомавирусы, SV40 является ДНК-вирусом, который иногда вызывает опухоли у животных, но чаще всего сохраняется в организме в латентном состоянии. SV40 широко изучался в качестве модельного эукариотического вируса, что привело ко многим ранним открытиям в области репликации и транскрипции эукариотической ДНК. После загрязнения партий вакцины против полиомиелита в 1950-х и 1960-х годах SV40 попал под подозрение как возможный фактор риска развития рака, однако последующего увеличения заболеваемости раком не наблюдалось, что делает такой риск маловероятным. Тем не менее, SV40 стал предметом пристального внимания антипрививочников, которые обвиняют его во множестве заболеваний, включая рак и ВИЧ/СПИД. «Убедительные доказательства в настоящее время указывают на то, что SV40 вызывает инфекции у людей и в настоящее время, и представляет собой новый патоген». Однако «кажется маловероятным, что одной лишь инфекции SV40 достаточно для развития злокачественных новообразований у человека».

p53 повреждение и канцерогенность

Было предложено, что SV40 может выступать в роли со-канцерогена совместно с кроцидолитовым асбестом, вызывая мезотелиому.

Загрязнение вакциной против полиомиелита

Некоторые вакцины, произведенные в США в период с 1955 по 1961 год, были обнаружены загрязненными SV40, который попал из ростовой среды и из исходного семенного штамма. Исследования на популяционном уровне не выявили существенного увеличения заболеваемости раком в связи с воздействием, хотя SV40 был всесторонне изучен. Тридцатипятилетнее наблюдение не показало превышения числа случаев рака, связанных с SV40.

Генная терапия

Из-за высокого тканевого тропизма биотехнологические компании стремятся использовать модифицированные векторы на основе SV40 в качестве вирусного вектора для генной терапии. В этих векторах, полученных с помощью зависимых от вспомогательных вирусов или упаковочных клеточных линий, большой Т-антиген SV40 и малый Т-антиген SV40 удаляются.

Вирусология

SV40 состоит из неинкапсулированного икосаэдрического вириона с замкнутой кольцевой двухцепочечной ДНК-геномной молекулой размером 5,2 кб. Вирион прикрепляется к клеточным поверхностным рецепторам MHC класса I посредством вирусного гликопротеина VP1. Проникновение в клетку осуществляется через кавеолярные везикулы. Внутри клеточного ядра клеточная РНК-полимераза II способствует экспрессии ранних генов. Это приводит к образованию мРНК, которая подвергается сплайсингу с образованием двух сегментов. В результате образуются малые и большие T-антигены. Большой T-антиген выполняет две функции: 5% направляется в плазматическую мембрану клетки, а 95% возвращается в ядро. Попав в ядро, большой T-антиген связывается с тремя участками вирусной ДНК – I, II и III. Связывание с участками I и II ауторегулирует синтез ранней РНК. Связывание с участком II происходит в каждом клеточном цикле. Связывание с участком I инициирует репликацию ДНК в точке начала репликации. Ранняя транскрипция дает две сплайсированные РНК размером 19S. Поздняя транскрипция дает как более длинную РНК размером 16S, которая синтезирует основной вирусный капсидный белок VP1, так и меньшую РНК размером 19S, которая дает VP2 и VP3 посредством "ускользающего сканирования". Все белки, за исключением 5% большого T-антигена, возвращаются в ядро, поскольку сборка вирусных частиц происходит именно там. Сообщалось, что предполагаемый поздний белок VP4 функционирует как вирупорин, облегчая высвобождение вирусных частиц и вызывая цитолиз; однако наличие и роль VP4 остаются предметом споров.

Реактивация множественности

SV40 способен к реактивации множественности (MR). Реактивация множественности (MR) – это процесс, при котором два или более вирусных генома, несущих повреждения, обычно летальные для вируса, взаимодействуют внутри инфицированной клетки, образуя жизнеспособный вирусный геном. Ямамото и Шимоджо наблюдали реактивацию множественности (MR) при облучении вирионов SV40 ультрафиолетовым светом и последующем многократном заражении клеток-хозяев.

Транскрипция

Ранний промотор SV40 содержит три элемента. ТАТА-коробка расположена примерно в 20 парах оснований выше участка начала транскрипции. Повторы из 21 пары оснований содержат шесть GC-боксов и являются местом, определяющим направление транскрипции. Кроме того, повторы из 72 пар оснований являются транскрипционными усилителями. Когда белок SP1 взаимодействует с повторами из 21 пары оснований, он связывается либо с первыми, либо с последними тремя GC-боксами. Связывание с первыми тремя инициирует раннюю экспрессию, а связывание с последними тремя – позднюю экспрессию. Функция повторов из 72 пар оснований заключается в увеличении количества стабильной РНК и повышении скорости синтеза. Это достигается за счет связывания (димеризации) с транскрипционным фактором AP 1, что приводит к образованию первичного транскрипта с 3'-полиаденилированием и 5'-кэпом.

Другие животные

SV40 находится в латентном состоянии и протекает бессимптомно у обезьян резус. Вирус был обнаружен во многих популяциях макак в дикой природе, где редко вызывает заболевания. Однако у обезьян с иммунодефицитом – например, вследствие заражения вирусом иммунодефицита обезьян – SV40 действует аналогично человеческим полиомавирусам JC и BK, вызывая заболевания почек и иногда демиелинизирующее заболевание, сходное с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией. У других видов, особенно у хомяков, SV40 вызывает разнообразные опухоли, как правило, саркомы. У крыс онкогенный крупный Т-антиген SV40 использовался для создания модели опухоли мозга при примитивной нейроэктодермальной опухоли и медуллобластоме. Молекулярные механизмы, посредством которых вирус размножается и изменяет функцию клеток, ранее были неизвестны, и исследования SV40 значительно расширили понимание биологами экспрессии генов и регуляции клеточного роста.

История

SV40 был впервые обнаружен Беном Свитом и Морисом Хиллеманом в 1960 году, когда они выяснили, что от 10 до 30% вакцин против полиомиелита в США были контаминированы SV40. В 1962 году Бернис Эдди описала онкогенные свойства SV40, вызывающие саркому и эпендимомы у хомяков, которым были введены клетки обезьян, инфицированные SV40. Полный геном вируса был секвенирован Вайсманом в Йельском университете (США) в 1978 году, а также Фиерсом и его группой в Гентском университете (Бельгия).

Культура и общество

SV40 стал культовым объектом для противников вакцинации, которые обвиняют его присутствие в загрязненных вакцинах в возникновении "эпидемии" рака и считают его причиной ВИЧ/СПИДа.