Введение
Пептидный гормон, участвующий в регуляции аппетита
Грелин ( /ˈɡrɛlɪn/; или леноморелин, INN) — это гормон, вырабатываемый преимущественно энтероэндокринными клетками желудочно-кишечного тракта, особенно желудка, и часто называемый «гормоном голода», поскольку он усиливает побуждение к приему пищи. Грелин может способствовать подготовке к приему пищи, включая нейроны, продуцирующие нейропептид Y, которые запускают аппетит. Грелин стимулирует структуры мозга, обладающие специфическим рецептором — рецептором секретина гормона роста 1A (GHSR 1A). Грелин также участвует в регуляции когнитивных функций, связанных с вознаграждением, обучения и памяти, цикла сон-бодрствование, восприятия вкуса, поведения, обусловленного вознаграждением, и метаболизма глюкозы.
История и название
Грелин был обнаружен после определения рецептора грелина (так называемого рецептора секретагога гормона роста типа 1А или GHS-R) в 1999 году. Грелин становится активным только после посттрансляционного присоединения каприловой (октановой) кислоты к серину в 3-й позиции ферментом грелин-O-ацилтрансферазой (GOAT), в результате чего образуется протеолипид. Он локализуется на клеточной мембране грелиновых клеток в желудке и поджелудочной железе, оказывая антигрелиновое действие, стимулируя аппетит и ингибируя выработку глюкозы печенью. Наблюдались и другие боковые цепи, помимо октаноила, которые также могут активировать рецептор грелина. В частности, деканоилгрелин составляет значительную часть циркулирующего грелина у мышей, однако по состоянию на 2011 год его присутствие у людей не было подтверждено.
Альтернативные названия
Грелиновые клетки также известны как A-подобные клетки (поджелудочная железа), X-клетки (с неизвестной функцией), X/A-подобные клетки (крысы), ε-клетки (поджелудочная железа), P/D1-клетки (люди) и Gr-клетки (аббревиатура от грелиновые клетки).
Местоположение
Грелиновые клетки обнаруживаются преимущественно в желудке и двенадцатиперстной кишке, но также в тощей кишке, легких, островках Лангерганса поджелудочной железы, половых железах, коре надпочечников, плаценте и почках. Также установлено, что грелин продуцируется локально в головном мозге. Кроме того, исследования указывают на то, что грелин может вырабатываться в миокарде и оказывать эффект, подобный "аутокринно-паракринному", внутри сердца. Грелиновые клетки также находятся в оксинтических железах (20% клеток), пилорических железах и тонком кишечнике.
Особенности
Это яйцевидные клетки с гранулами. Они имеют рецепторы гастрина. Некоторые из них продуцируют несфатин 1. Грелиновые клетки в поджелудочной железе не являются терминально дифференцированными: это клетки-предшественники, которые могут давать начало А-клеткам, PP-клеткам и бета-клеткам.
Функция и механизм действия
Грелин участвует в регулировании сложного процесса энергетического гомеостаза, который корректирует как поступление энергии – посредством регуляции сигналов голода, – так и её расход – регулируя долю энергии, направляемую на производство АТФ, отложение жира, накопление гликогена и кратковременные теплопотери. Итоговый результат этих процессов отражается в массе тела и непрерывно контролируется и корректируется на основе метаболических сигналов и потребностей. В любой момент времени организм может находиться в состоянии равновесия или дисбаланса. Желудочно-мозговая коммуникация является важной частью энергетического гомеостаза, и существует несколько вероятных путей коммуникации, включая внутриклеточный желудочный путь mTOR/S6K1, опосредующий взаимодействие между грелином, несфатином и эндоканнабиноидной системой желудка, а также афферентные и эфферентные вагальные сигналы. Грелин и синтетические миметики грелина (секретагоги гормона роста) увеличивают массу тела и жировую массу, активируя рецепторы в дугообразном ядре. Грелин снижает чувствительность афферентных нервов желудка, делая их менее восприимчивыми к растяжению желудка. Рецепторы грелина расположены на нейронах схемы, отвечающей за передачу гедонистических и подкрепляющих аспектов естественных вознаграждений, а также реакцию на вкусную и полезную пищу. Грелин связан с индуцированием аппетита и пищевого поведения. Концентрация грелина в крови достигает максимума непосредственно перед приемом пищи и минимума – сразу после. Инъекции грелина как у людей, так и у крыс показали увеличение потребления пищи в зависимости от дозы: чем больше грелина вводится, тем больше пищи потребляется. Однако грелин не увеличивает размер порции, а только их количество. Инъекции грелина также повышают мотивацию животного к поиску пищи, проявляющуюся в усиленном обнюхивании, поиске пищи и её запасании. Масса тела регулируется энергетическим балансом – соотношением между количеством потребленной и затраченной энергии за определенный период времени. Исследования показали положительную корреляцию между уровнем грелина и весом тела. Эти данные позволяют предположить, что грелин функционирует как сигнал об отложении жира, передавая информацию между энергетическими запасами организма и мозгом.
Уровни в крови
Уровни в крови находятся в диапазоне pmol/L или fmol/mL. Можно измерить как активный, так и общий грелин. Концентрация грелина в плазме крови повышается перед приемом пищи и снижается после него.
Грелиновый рецептор
Грелиновый рецептор GHS R1a (вариант сплайсинга рецептора секретагона гормона роста, при этом сплайс-вариант GHS R1b неактивен) участвует в опосредовании широкого спектра биологических эффектов грелина, включая: стимуляцию высвобождения гормона роста, усиление аппетита, модуляцию метаболизма глюкозы и липидов, регуляцию моторики и секреции желудочно-кишечного тракта, защиту нейронов и клеток сердечно-сосудистой системы, а также регуляцию иммунной функции. Он присутствует в высокой концентрации в гипоталамусе и гипофизе, на блуждающем нерве (как на телах афферентных нейронов, так и на эфферентных нервных окончаниях) и по всему желудочно-кишечному тракту.
Метаболизм глюкозы
Вся грелиновая система (dAG, AG, GHS R и GOAT) оказывает влияние на регуляцию глюкозы.
Спать .
Предварительные исследования показывают, что грелин участвует в регуляции циркадных ритмов.
Репродуктивная система
Грелин оказывает ингибирующее действие на секрецию гормона, высвобождающего гонадотропин (GnRH). Это может вызывать снижение фертильности.
Плод и новорожденный
Грелин начинает вырабатываться в легких плода на ранних стадиях развития и стимулирует рост легких. Уровень грелина в крови пуповины коррелирует с весом новорожденного. Кроме того, грелин и его эндогенный рецептор GHSR1a, а также GOAT экспрессируются в первичных иммунных тканях, таких как селезенка и тимус, где они участвуют в модуляции взаимодействия между метаболическим статусом и воспалением, поддерживая гомеостаз энергетического баланса.
Стресс/ гипоталамусо- гипофизно- надпочечниковая (ГПП) ось
GHSR1A, эндогенный рецептор грелина, экспрессируется в гипоталамусе, включая дугообразное ядро, но не в паравентрикулярном ядре (ПВН), где грелин опосредованно влияет на функцию оси HPA через соседние нейроны кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH). Исследования, посвященные влиянию грелина на секрецию кортизола и адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также влиянию уровней кортизола и АКТГ на грелин, дают противоречивые результаты, поскольку различные психологические и физические стрессоры в исследованиях in vivo привели к множеству различных исходов, а лежащие в основе механизмы до сих пор недостаточно изучены.
Операция по шунтированию желудка
Операция по шунтированию желудка не только уменьшает объем желудка, но и снижает уровень грелина по сравнению как со стройными людьми, так и с теми, кто похудел благодаря диете. Пока не установлено, восстанавливается ли уровень грелина до нормы у пациентов после шунтирования желудка после стабилизации веса. Шунтирование желудка, включающее вертикальную резекцию желудка, приводит к долгосрочному снижению уровня грелина в плазме крови примерно на 60%.
Анорексия и ожирение
Уровни грелина в плазме крови у людей с ожирением ниже, чем у людей с нормальным весом, что позволяет предположить, что грелин не играет роли в развитии ожирения, за исключением случаев ожирения, вызванного синдромом Прадера-Уилли, когда высокие уровни грелина связаны с повышенным потреблением пищи. У пациентов с нервной анорексией наблюдаются высокие уровни грелина в плазме по сравнению как с людьми с конституциональной худобой, так и с контрольной группой с нормальным весом. У худых людей уровень грелина повышается в течение суток с полуночи до рассвета, что указывает на нарушение циркадных ритмов у людей с ожирением. У людей, страдающих кахексией, вызванной раком, уровень грелина повышен. Недостаточно данных, чтобы сделать вывод о целесообразности или нецелесообразности использования грелина для лечения кахексии, связанной с раком.
Возможное сердечно-сосудистое терапевтическое потенциал
Теоретически, грелин обладает защитным действием на сердечно-сосудистую систему. Исследования показали, что у мышей с моделью инфаркта миокарда (ИМ) с нокаутом гена грелина, особи без эндогенной продукции грелина демонстрировали значительно более высокую смертность, а также ухудшение показателей сердечной симпатической активности и систолической функции по сравнению с особями дикого типа. Экзогенный грелин показал способность улучшать функцию сердца у грызунов с хронической сердечной недостаточностью и улучшать ремоделирование желудочков у крыс после перенесенного ИМ.