Введение
Гормон, участвующий в секреции желудка, поджелудочной железы и печени. Секретин – это гормон, регулирующий водный гомеостаз во всем организме и влияющий на среду двенадцатиперстной кишки путем регуляции секреции в желудке, поджелудочной железе и печени. Это пептидный гормон, вырабатываемый S-клетками двенадцатиперстной кишки, расположенными в кишечных железах. У человека пептид секретина кодируется геном SCT. Секретин помогает регулировать pH двенадцатиперстной кишки, ингибируя секрецию желудочной кислоты париетальными клетками желудка и стимулируя выработку бикарбоната клетками протоков поджелудочной железы. Он также стимулирует секрецию бикарбоната и воды холангиоцитами желчных протоков, защищая их от желчных кислот за счет контроля pH и обеспечения потока по протокам. Одновременно с действием секретина, другой основной гормон, выделяемый двенадцатиперстной кишкой – холецистокинин (CCK) – стимулирует сокращение желчного пузыря и высвобождение накопленной желчи. Просекретин является предшественником секретина и присутствует в процессе пищеварения. Секретин хранится в неактивной форме и активируется желудочной кислотой. Это косвенно приводит к нейтрализации pH двенадцатиперстной кишки, предотвращая повреждение тонкого кишечника этой кислотой. В 2007 году было обнаружено, что секретин играет роль в осморегуляции, воздействуя на гипоталамус, гипофиз и почки.
История
В 1902 году Уильям Бэйлис и Эрнест Старлинг изучали, как нервная система контролирует процесс пищеварения. Было известно, что поджелудочная железа выделяет пищеварительные соки в ответ на поступление пищи (химуса) через пилорический сфинктер в двенадцатиперстную кишку. Они обнаружили (перерезав все нервы, идущие к поджелудочной железе у своих экспериментальных животных), что этот процесс на самом деле не регулируется нервной системой. Они установили, что вещество, секретируемое слизистой оболочкой кишечника, стимулирует поджелудочную железу после доставки по кровотоку. Они назвали этот кишечный секрет секретином. Этот тип "химического посредника" теперь называется гормоном, термин, введенный Старлингом в 1905 году. Секретин часто ошибочно указывают как первый идентифицированный гормон. Однако британские исследователи Джордж Оливер и Эдвард Альберт Шефер уже опубликовали результаты своих исследований, показывающие, что экстракт надпочечников повышает артериальное давление и частоту сердечных сокращений, в виде кратких сообщений в 1894 году и полной публикации в 1895 году, что делает адреналин первым открытым гормоном.
Структура
Секретин первоначально синтезируется в виде 120 аминокислотного предшественника белка, известного как просекретин. Этот предшественник содержит N-терминальный сигнальный пептид, спейсер, сам секретин (остатки 28–54) и 72-аминокислотный C-терминальный пептид. Секретин также содержит амидированную карбоксильную концевую аминокислоту, которой является валин. Последовательность аминокислот в секретине: H–His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Arg Leu Arg Asp Ser Ala Arg Leu Gln Arg Leu Leu Gln Gly Leu Val–NH2. Секретин высвобождается в кровоток и/или просвет кишечника в ответ на низкий pH двенадцатиперстной кишки, который варьируется от 2 до 4,5 в зависимости от вида; кислотность обусловлена соляной кислотой в химусе, поступающем в двенадцатиперстную кишку из желудка через пилорический сфинктер. Кроме того, секреция секретина усиливается продуктами переваривания белков, омывающими слизистую оболочку верхнего отдела тонкого кишечника. Выделение секретина ингибируется H2-антагонистами, которые снижают секрецию желудочной кислоты. В результате, если pH в двенадцатиперстной кишке повышается выше 4,5, секретин не может быть высвобожден.
Регулирование рН
Секретин в основном нейтрализует pH в двенадцатиперстной кишке, обеспечивая оптимальное функционирование пищеварительных ферментов из поджелудочной железы (например, панкреатической амилазы и панкреатической липазы). Циклический АМФ выступает в роли вторичного посредника во внутриклеточной передаче сигнала, вызывая секрецию органом жидкости, богатой бикарбонатом, которая поступает в кишечник. Бикарбонат является основанием, нейтрализующим кислоту и тем самым создающим pH, благоприятный для действия других пищеварительных ферментов в тонком кишечнике. Секретин также усиливает секрецию воды и бикарбоната из двенадцатиперстных желез Бруннера для нейтрализации поступающих протонов кислого химуса, а также снижает секрецию кислоты париетальными клетками желудка. Это происходит как минимум тремя путями: 1) путем стимуляции высвобождения соматостатина, 2) путем ингибирования высвобождения гастрина в пилорическом отделе желудка и 3) путем прямого подавления механизма секреции кислоты париетальными клетками.
Осморегуляция
Секретин модулирует транспорт воды и электролитов в клетках протоков поджелудочной железы, холангиоцитах печени и эпителиальных клетках придатка яичка. Он играет роль в регуляции реабсорбции воды почками, не зависящей от вазопрессина. Предполагается, что нарушения секреции секрета могут объяснить аномалии, лежащие в основе синдрома D, характеризующегося неадекватной секрецией антидиуретического гормона (SIADH).
Применение
Секретин используется в диагностических тестах для оценки функции поджелудочной железы; секретин вводят, а затем выходные секреты поджелудочной железы можно визуализировать с помощью магнитно-резонансной томографии – неинвазивной процедуры – или собирать с помощью эндоскопа либо через трубки, введенные через рот в двенадцатиперстную кишку. Рекомбинантный секретин человека доступен для этих диагностических целей с 2004 года. С 2012 по 2015 год возникали проблемы с его доступностью.
Исследования
В 1990-х годах возникла волна энтузиазма в отношении секретина как потенциального средства лечения аутизма, основанная на гипотетической связи между кишечником и мозгом. В результате NIH провел серию клинических испытаний, которые показали неэффективность секретина, что привело к угасанию популярного интереса. Был разработан и синтезирован высокоаффинный и оптимизированный антагонист секретин-рецепторов (Y10,c[E16,K20],I17,Cha22,R25)sec(6-27), что позволило провести структурную характеристику неактивной конформации секретин-рецептора.