Лептин: гормон, регулирующий аппетит и энергетический баланс

Введение

Гормон, подавляющий аппетит

Лептин (от греческого λεπτός leptos, "тонкий" или "легкий" или "маленький") – также известный как белок ожирения – это белковый гормон, преимущественно вырабатываемый адипоцитами (клетками жировой ткани). Его основная роль, вероятно, заключается в регуляции долгосрочного энергетического баланса. Являясь одним из основных сигналов энергетического статуса, уровень лептина влияет на аппетит, насыщение и мотивированное поведение, направленное на поддержание энергетических резервов (например, прием пищи, фуражировочное поведение). Количество циркулирующего лептина коррелирует с объемом энергетических резервов, главным образом триглицеридов, хранящихся в жировой ткани. Высокий уровень лептина интерпретируется мозгом как наличие достаточных энергетических резервов, в то время как низкий уровень лептина указывает на их недостаток, что приводит к адаптации организма к голоданию посредством различных метаболических, эндокринных, нейробиохимических и поведенческих изменений. Лептин кодируется геном LEP. Лептиновые рецепторы экспрессируются различными типами клеток мозга и периферических клеток, включая клеточные рецепторы в дугообразном и вентромедиальном ядрах, а также в других областях гипоталамуса и дофаминергических нейронах вентральной тегментальной области, что опосредует пищевое поведение. Хотя регуляция жировых запасов считается основной функцией лептина, он также играет роль в других физиологических процессах, о чем свидетельствует множество мест его синтеза, отличных от жировых клеток, и множество типов клеток за пределами гипоталамуса, обладающих рецепторами лептина. Многие из этих дополнительных функций еще предстоит полностью выяснить. При ожирении развивается снижение чувствительности к лептину (аналогичное инсулинорезистентности при диабете 2 типа), что приводит к неспособности ощущать насыщение, несмотря на высокие запасы энергии и высокий уровень лептина.

Эффекты

Преимущественно "гормон расхода энергии" лептин производится жировыми клетками и поэтому классифицируется как специфичный для жировых клеток. В контексте его эффектов, короткие описательные термины "центральный", "прямой" и "первичный" не используются как взаимозаменяемые. Относительно гормона лептина, "центральный" против "периферического" относится к гипоталамусной области мозга против мест действия лептина вне гипоталамуса; "прямой" против "косвенный" указывает на наличие или отсутствие посредников в механизме действия лептина; а "первичный" против "вторичного" – это произвольное описание конкретной функции лептина. Место действия: центральным местом действия (эффекта) лептина, специфичного для жировых клеток, является гипоталамус – часть мозга, входящая в состав центральной нервной системы. Мишени лептина вне гипоталамуса обозначаются как периферические. Относительная важность центральных и периферических взаимодействий лептина варьируется в зависимости от физиологического состояния и между разными видами. Лептин взаимодействует с другими гормонами и регуляторами энергии, косвенно опосредуя эффекты инсулина, глюкагона, инсулиноподобного фактора роста, гормона роста, глюкокортикоидов, цитокинов и метаболитов. Сигнализация рецепторов лептина в гиппокампе усиливает обучение и память, а также может влиять на депрессию и болезнь Альцгеймера. Исследования на трансгенных мышиных моделях болезни Альцгеймера показали, что хроническое введение лептина может уменьшить патологию мозга и улучшить когнитивные функции, снижая уровни амилоида и гиперфосфорилированного тау – двух ключевых признаков патологии Альцгеймера. Обычно считается, что лептин проникает в мозг через плекс хороидной железы, где интенсивная экспрессия определенной формы молекулы рецептора лептина может служить транспортным механизмом. Повышение уровня мелатонина вызывает подавление экспрессии лептина, однако мелатонин также, по-видимому, повышает уровень лептина в присутствии инсулина, что приводит к снижению аппетита во время сна. Частичное лишение сна также связано со снижением уровня лептина. У мышей с диабетом 1 типа, получавших лептин или лептин в сочетании с инсулином (по сравнению с инсулином в одиночку), наблюдался улучшенный метаболический профиль: уровень глюкозы в крови был более стабильным, уровень холестерина снизился и отложение жира в организме уменьшилось.

Predominantly, the "energy expenditure hormone" leptin is made by adipose cells, and is thus labeled fat cell specific. In the context of its effects, the short describing words central, direct and primary are not used interchangeably. In regard to the hormone leptin, central vs peripheral refers to the hypothalamic portion of the brain vs non hypothalamic location of action of leptin; direct vs indirect refers to whether there is no intermediary, or there is an intermediary in the mode of action of leptin; and primary vs secondary is an arbitrary description of a particular function of leptin. Location of action The central location of action (effect) of the fat cell specific hormone leptin is the hypothalamus, a part of the brain, which is a part of the central nervous system. Non hypothalamic targets of leptin are referred to as peripheral targets. There is a different relative importance of central and peripheral leptin interactions under different physiologic states, and variations between species. a special class of cytokine receptors. Further, leptin interacts with other hormones and energy regulators, indirectly mediating the effects of: insulin, glucagon, insulin like growth factor, growth hormone, glucocorticoids, cytokines, and metabolites. Leptin receptor signaling in the hippocampus enhances learning and memory. depression, and Alzheimer's Disease. Studies in transgenic mouse models of Alzheimer's disease have shown that chronic administration of leptin can ameliorate brain pathology and improve cognitive performance, by reducing b amyloid and hyperphosphorylated Tau, two hallmarks of Alzheimer's pathology. Generally, leptin is thought to enter the brain at the choroid plexus, where the intense expression of a form of leptin receptor molecule could act as a transport mechanism. Increased levels of melatonin causes a downregulation of leptin, however, melatonin also appears to increase leptin levels in the presence of insulin, therefore causing a decrease in appetite during sleeping. Partial sleep deprivation has also been associated with decreased leptin levels. Mice with type 1 diabetes treated with leptin or leptin plus insulin, compared to insulin alone had better metabolic profiles: blood sugar did not fluctuate so much; cholesterol levels decreased; less body fat formed.

Система кровообращения

Роль лептина/рецепторов лептина в модуляции активности Т-клеток и врожденной иммунной системы была показана в экспериментах на мышах. Он модулирует иммунный ответ при атеросклерозе, при котором ожирение является предрасполагающим фактором, а физические упражнения – смягчающим. Экзогенный лептин может стимулировать ангиогенез, повышая уровень сосудистого эндотелиального фактора роста. Гиперлептинемия, вызванная инфузией или аденовирусным генным переносом, снижает артериальное давление у крыс. Микроинъекции лептина в ядро одиночного тракта (НТС) вызывают симпатовозбуждающие реакции и потенцируют сердечно-сосудистые реакции на активацию хеморефлекса.

Легкие плода

В легких плода лептин индуцируется в альвеолярных интерстициальных фибробластах ("липофибробластах") под действием PTHrP, секретируемого формирующимся альвеолярным эпителием (эндодермой) при умеренном растяжении. Лептин из мезенхимы, в свою очередь, воздействует на эпителий через рецепторы лептина, экспрессируемые альвеолярными пневмоцитами II типа, и индуцирует экспрессию сурфактанта, являющегося одной из основных функций этих пневмоцитов II типа.

Овуляционный цикл

У мышей, и в меньшей степени у людей, лептин необходим для мужской и женской фертильности. Овуляторные циклы у женщин связаны с энергетическим балансом (положительным или отрицательным, в зависимости от того, теряет или набирает вес женщина) и энергетическим потоком (количество потребляемой и расходуемой энергии) гораздо сильнее, чем с энергетическим статусом (уровнем жира). Когда энергетический баланс сильно отрицательный (то есть женщина голодает) или энергетический поток очень высокий (то есть женщина подвергает себя экстремальным физическим нагрузкам, но при этом потребляет достаточно калорий), овариальный цикл останавливается, и у женщин прекращаются менструации. Энергетический статус влияет на менструацию только в случае крайне низкого процента жира в организме женщины. Уровни лептина, выходящие за пределы оптимального диапазона, могут негативно влиять на качество яйцеклеток и исход экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Лептин участвует в репродукции, стимулируя высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом.

Беременность

Плацента вырабатывает лептин. Уровень лептина повышается во время беременности и снижается после родов. Лептин также экспрессируется в мембранах плода и ткани матки. Лептин ингибирует сокращения матки. Лептин играет роль при гиперемезисе беременных (тяжелой утренней тошноте во время беременности), при синдроме поликистозных яичников, а гипоталамический лептин участвует в росте костей у мышей.

Кормление грудью

Иммунореактивный лептин обнаружен в женском грудном молоке, а лептин из материнского молока – в крови вскармливаемых им детенышей.

Половое созревание

Лептин, наряду с кисспептином, контролирует наступление полового созревания. Высокий уровень лептина, обычно наблюдаемый у женщин с ожирением, может запускать нейроэндокринный каскад, приводящий к ранней менархе. Это в конечном итоге может привести к более низкому росту, поскольку секреция эстрогена начинается с наступлением менархе и вызывает преждевременное закрытие эпифизов.

Кость

Роль лептина в регуляции костной массы была установлена в 2000 году. Лептин может влиять на метаболизм костей посредством прямой передачи сигналов от мозга. Лептин снижает объем губчатой кости, но увеличивает объем коркового слоя. Эта "дихотомия коркового и губчатого вещества" может представлять собой механизм увеличения размера кости и, следовательно, ее прочности, для адаптации к увеличению массы тела. Метаболизм костей может регулироваться центральным симпатическим оттоком, поскольку симпатические пути иннервируют костную ткань. В костной ткани обнаружен ряд сигнальных молекул мозга (нейропептидов и нейротрансмиттеров), включая адреналин, норадреналин, серотонин, пептид, связанный с геном кальцитонина, вазоактивный кишечный пептид и нейропептид Y. Лептин связывается со своими рецепторами в гипоталамусе, где он воздействует через симпатическую нервную систему для регуляции метаболизма костей. Лептин также может оказывать прямое воздействие на метаболизм костей, регулируя баланс между поступлением энергии и IGF-I путем. Существует потенциал для лечения заболеваний, связанных с формированием кости, таких как нарушение срастания переломов, с помощью лептина.

Иммунная система

Факторы, которые остро влияют на уровень лептина, также оказывают влияние на другие маркеры воспаления, например, на уровень тестостерона, качество сна, эмоциональный стресс, ограничение калорийности и количество жира в организме. Хотя хорошо установлено, что лептин участвует в регуляции воспалительного ответа, выдвинута гипотеза о том, что роль лептина как маркера воспаления заключается в специфическом реагировании на воспалительные цитокины, продуцируемые адипоцитами. По структуре и функциям лептин схож с IL-6 и принадлежит к суперсемейству цитокинов. Циркулирующий лептин, по-видимому, влияет на ось HPA, что указывает на его роль в стрессовой реакции. Повышенные концентрации лептина связаны с увеличением количества лейкоцитов как у мужчин, так и у женщин. Аналогично тому, что наблюдается при хроническом воспалении, хронически повышенный уровень лептина ассоциирован с ожирением, перееданием и заболеваниями, связанными с воспалением, включая гипертензию, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания. Несмотря на связь лептина с массой жира, размером отдельных адипоцитов и перееданием, он не подвержен влиянию физических упражнений (в отличие от IL-6, который высвобождается в ответ на мышечные сокращения). Таким образом, предполагается, что лептин специфически реагирует на воспаление, исходящее из жировой ткани. Лептин является проангиогенным, провоспалительным и митогенным фактором, чье действие усиливается за счет перекрестных взаимодействий с цитокинами семейства IL-1 при раке. Высокие уровни лептина также обнаружены у пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19. Таким образом, повышение уровня лептина (в ответ на поступление калорий) функционирует как острая провоспалительная реакция, предотвращающая чрезмерный клеточный стресс, вызванный перееданием. Когда поступление большого количества калорий превышает способность адипоцитов увеличиваться в размере или количестве в соответствии с потребляемой энергией, возникающая стрессовая реакция приводит к воспалению на клеточном уровне и эктопическому накоплению жира, то есть нездоровому отложению жира во внутренних органах, артериях и/или мышцах. Увеличение уровня инсулина в ответ на калорийную нагрузку вызывает дозозависимое повышение уровня лептина, эффект, который усиливается высоким уровнем кортизола. (Эта взаимосвязь между инсулином и лептином аналогична влиянию инсулина на увеличение экспрессии и секреции гена IL-6 преадипоцитами в зависимости от времени и дозы). Кроме того, наблюдалось постепенное увеличение концентрации лептина в плазме при введении аципимокса для предотвращения липолиза, несмотря на одновременное соблюдение гипокалорийной диеты и потерю веса. Эти данные свидетельствуют о том, что избыточное поступление калорий, превышающее емкость адипоцитов, приводит к стрессовым реакциям, которые индуцируют повышение уровня лептина, который затем действует как сигнальная система, предотвращающая дальнейшее поступление пищи, чтобы не допустить повышения уровня воспаления, исходящего из жировой ткани. Эта реакция может защитить от вредного процесса эктопического накопления жира, что, возможно, объясняет связь между хронически повышенным уровнем лептина и эктопическим накоплением жира у людей с ожирением. Человеческий лептин представляет собой белок массой 16 кДа, состоящий из 167 аминокислот.

Factors that acutely affect leptin levels are also factors that influence other markers of inflammation, e. g., testosterone, sleep, emotional stress, caloric restriction, and body fat levels. While it is well established that leptin is involved in the regulation of the inflammatory response, it has been further theorized that leptin's role as an inflammatory marker is to respond specifically to adipose derived inflammatory cytokines. In terms of both structure and function, leptin resembles IL 6 and is a member of the cytokine superfamily. Circulating leptin seems to affect the HPA axis, suggesting a role for leptin in stress response. Elevated leptin concentrations are associated with elevated white blood cell counts in both men and women. Similar to what is observed in chronic inflammation, chronically elevated leptin levels are associated with obesity, overeating, and inflammation related diseases, including hypertension, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. While leptin is associated with body fat mass, the size of individual fat cells, and overeating, it is not affected by exercise (for comparison, IL 6 is released in response to muscular contractions). Thus, it is speculated that leptin responds specifically to adipose derived inflammation. Leptin is a pro angiogenic, pro inflammatory and mitogenic factor, the actions of which are reinforced through crosstalk with IL 1 family cytokines in cancer. High leptin levels have been also demonstrated in patients with COVID 19 pneumonia. Taken as such, increases in leptin levels (in response to caloric intake) function as an acute pro inflammatory response mechanism to prevent excessive cellular stress induced by overeating. When high caloric intake overtaxes the ability of fat cells to grow larger or increase in number in step with caloric intake, the ensuing stress response leads to inflammation at the cellular level and ectopic fat storage, i. e., the unhealthy storage of body fat within internal organs, arteries, and/or muscle. The insulin increase in response to the caloric load provokes a dose dependent rise in leptin, an effect potentiated by high cortisol levels. (This insulin leptin relationship is notably similar to insulin's effect on the increase of IL 6 gene expression and secretion from preadipocytes in a time and dose dependent manner.) Furthermore, plasma leptin concentrations have been observed to gradually increase when acipimox is administered to prevent lipolysis, concurrent hypocaloric dieting and weight loss notwithstanding. Such findings appear to demonstrate high caloric loads in excess of storage rate capacities of fat cells lead to stress responses that induce an increase in leptin, which then operates as an adipose derived inflammation stopgap signaling for the cessation of food intake so as to prevent adipose derived inflammation from reaching elevated levels. This response may then protect against the harmful process of ectopic fat storage, which perhaps explains the connection between chronically elevated leptin levels and ectopic fat storage in obese individuals. Human leptin is a 16 kDa protein of 167 amino acids.

Мутации

Мутантный лептин человека был впервые описан в 1997 году, а затем было описано еще шесть мутаций. Все пострадавшие были родом из восточных стран, и у всех были варианты лептина, которые не обнаруживались стандартной иммунореактивной методикой, поэтому уровень лептина был низким или неопределяемым. Самая последняя, восьмая мутация, о которой сообщалось в январе 2015 года у ребенка с турецкими родителями, уникальна тем, что она обнаруживается стандартной иммунореактивной методикой, при этом уровень лептина повышен; однако лептин не активирует рецептор лептина, что приводит к функциональному дефициту лептина у пациента. Все эти восемь мутаций вызывают тяжелое ожирение в младенчестве, сопровождающееся гиперфагией.

Уровни в крови

Лептин циркулирует в крови как в свободной форме, так и в связанном с белками виде.

Физиологические изменения

Уровень лептина изменяется экспоненциально, а не линейно, в зависимости от массы жира. Концентрация лептина в крови выше в период между полуночью и ранним утром, что, возможно, подавляет аппетит в ночное время. Суточные ритмы лептина в крови могут изменяться под влиянием времени приема пищи.

В мутациях

Все известные мутации лептина, за исключением одной, связаны с низким или неопределяемым уровнем иммунореактивного лептина в крови. Исключением является мутантный лептин, о котором сообщалось в январе 2015 года, который не является функциональным, но обнаруживается стандартными иммунореактивными методами. Он был обнаружен у двух с половиной летнего мальчика с выраженным ожирением, у которого наблюдался высокий уровень циркулирующего лептина, не оказывающий влияния на рецепторы лептина, что соответствовало функциональному дефициту лептина. Триглицериды также могут нарушать транспорт лептина через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). У людей было отмечено, что соотношение лептина в спинномозговой жидкости к его содержанию в крови ниже у людей с ожирением, чем у людей с нормальным весом. Это может быть связано с высоким уровнем триглицеридов, влияющим на транспорт лептина через ГЭБ, или с насыщением транспортной системы лептина. Вероятно, резистентность к лептину у этих людей обусловлена дефицитом послерецепторного звена, аналогичным дефекту послеинсулинового рецептора, наблюдаемому при диабете 2 типа. Когда лептин связывается с рецептором лептина, он активирует ряд сигнальных путей. Резистентность к лептину может быть вызвана дефектами в одном или нескольких звеньях этого процесса, особенно в пути JAK/STAT. Мыши с мутацией в гене рецептора лептина, препятствующей активации STAT3, страдают ожирением и гиперфагией. Путь PI3K также может быть вовлечен в развитие резистентности к лептину, что было продемонстрировано на мышах путем искусственного блокирования PI3K-сигнализации. Путь PI3K также активируется инсулиновым рецептором и, следовательно, является важной областью, где лептин и инсулин действуют совместно, поддерживая энергетический гомеостаз. Путь инсулин-PI3K может приводить к нечувствительности нейронов POMC к лептину посредством гиперполяризации. Предполагается, что основная роль лептина заключается в том, чтобы служить сигналом голодания при низких уровнях, помогая поддерживать запасы жира для выживания в периоды голода, а не сигналом насыщения для предотвращения переедания. Уровень лептина сигнализирует о том, что у животного достаточно накопленной энергии для использования ее в целях, отличных от поиска пищи. Это означает, что резистентность к лептину у людей с ожирением может быть нормальной частью физиологии млекопитающих и, возможно, даже обеспечивать преимущество для выживания. Резистентность к лептину (в сочетании с инсулинорезистентностью и увеличением веса) наблюдается у крыс после предоставления им неограниченного доступа к вкусной, калорийной пище. Этот эффект обратим при возвращении животных к диете с низким содержанием энергии. Это также может иметь эволюционное преимущество: возможность эффективного накопления энергии в периоды изобилия пищи была бы выгодна в популяциях, где пища часто бывает дефицитной. Диета Розедейла, являющаяся популярной диетой, основана на представлениях о том, как лептин может влиять на вес. Она основана на ненадежных научных данных и продвигается с помощью необоснованных заявлений о пользе для здоровья.

All known leptin mutations except one are associated with low to undetectable immunoreactive leptin blood levels. The exception is a mutant leptin reported in January 2015 which is not functional, but is detected with standard immunoreactive methods. It was found in a massively obese 2 1/2 year old boy who had high levels of circulating leptin which had no effect on leptin receptors, so he was functionally leptin deficient. Triglycerides can also impair leptin transport across the BBB. In humans it has been observed that the ratio of leptin in the CSF compared to the blood is lower in obese people than in people of a normal weight. The reason for this may be high levels of triglycerides affecting the transport of leptin across the BBB or due to the leptin transporter becoming saturated. it is likely that the leptin resistance in these individuals is due to a post leptin receptor deficit, similar to the post insulin receptor defect seen in type 2 diabetes. When leptin binds with the leptin receptor, it activates a number of pathways. Leptin resistance may be caused by defects in one or more parts of this process, particularly the JAK/STAT pathway. Mice with a mutation in the leptin receptor gene that prevents the activation of STAT3 are obese and exhibit hyperphagia. The PI3K pathway may also be involved in leptin resistance, as has been demonstrated in mice by artificial blocking of PI3K signalling. The PI3K pathway also is activated by the insulin receptor and is therefore an important area where leptin and insulin act together as part of energy homeostasis. The insulin pI3K pathway can cause POMC neurons to become insensitive to leptin through hyperpolarization. It has been suggested that the main role of leptin is to act as a starvation signal when levels are low, to help maintain fat stores for survival during times of starvation, rather than a satiety signal to prevent overeating. Leptin levels signal when an animal has enough stored energy to spend it in pursuits besides acquiring food. This would mean that leptin resistance in obese people is a normal part of mammalian physiology and possibly, could confer a survival advantage. Leptin resistance (in combination with insulin resistance and weight gain) is seen in rats after they are given unlimited access to palatable, energy dense foods. This effect is reversed when the animals are put back on a low energy diet. This also may have an evolutionary advantage: allowing energy to be stored efficiently when food is plentiful would be advantageous in populations where food frequently may be scarce. A fad diet, the Rosedale diet is based on ideas about how leptin might affect weight. It is based on unsound science and marketed with unevidenced claims of health benefits.

Ожирение и остеоартрит

Остеоартрит и ожирение тесно связаны. Ожирение является одним из наиболее важных предотвратимых факторов развития остеоартрита. Изначально связь между остеоартритом и ожирением рассматривалась как исключительно биомеханическая, основанная на том, что избыточный вес ускоряет износ суставов. Однако сегодня признается, что существует и метаболический компонент, объясняющий, почему ожирение является фактором риска остеоартрита не только в суставах, испытывающих нагрузку (например, коленных), но и в суставах, не испытывающих нагрузки (например, кистей рук). Соответственно, было показано, что уменьшение количества жировой ткани снижает проявления остеоартрита в большей степени, чем просто потеря веса. Этот метаболический компонент связан с высвобождением системных факторов воспалительного характера жировой тканью, которые часто играют критическую роль в развитии остеоартрита. Таким образом, нарушение регуляции выработки адипокинов и медиаторов воспаления, гиперлипидемия и повышение системного окислительного стресса – это состояния, часто сопутствующие ожирению и способствующие дегенерации суставов. Более того, многие регуляторные факторы участвуют в развитии, поддержании и функционировании как жировой ткани, так и хрящевой и других суставных тканей. Нарушения в работе этих факторов могут служить дополнительным звеном между ожирением и остеоартритом.

Лептин и остеоартрит

Адипоциты взаимодействуют с другими клетками посредством производства и секреции разнообразных сигнальных молекул, включая клеточные сигнальные белки, известные как адипокины. Некоторые адипокины можно рассматривать как гормоны, поскольку они регулируют функции органов на расстоянии, и ряд из них непосредственно вовлечены в физиопатологию заболеваний суставов. В частности, лептин, привлекший в последние годы значительное внимание исследователей. Уровни лептина в циркуляции крови положительно коррелируют с индексом массы тела (ИМТ), точнее – с жировой массой, и у людей с ожирением концентрация лептина в крови выше, чем у людей без ожирения. Например, лептин обнаруживается в синовиальной жидкости в зависимости от ИМТ, а рецепторы лептина экспрессируются в хряще, где лептин опосредует и модулирует множество воспалительных реакций, способных повреждать хрящ и другие ткани сустава. Таким образом, лептин рассматривается как потенциальный связующий фактор между ожирением и остеоартритом и представляет собой очевидную цель для нутритивной терапии остеоартрита. Как и в плазме, уровни лептина в синовиальной жидкости положительно коррелируют с ИМТ. Лептин в синовиальной жидкости синтезируется, по крайней мере частично, в самом суставе и может частично поступать из кровообращения. Показано, что лептин продуцируется хондроцитами, а также другими тканями сустава, включая синовиальную оболочку, остеофиты, мениск и костную ткань. Инфрапателлярная жировая подушка, расположенная вне синовиальной полости коленного сустава, прилежит к синовиальной мембране и хрящу и в последнее время признана важным источником лептина, а также других адипокинов и медиаторов, способствующих патогенезу остеоартрита.

Снижение веса может уменьшить риск развития остеоартрита. Это снижение риска связано как с уменьшением нагрузки на сустав, так и со снижением жировой массы, висцерального жира и хронического воспаления, ассоциированного с ожирением и системными факторами. Накопленные данные указывают на лептин как на фактор деградации хряща в патогенезе остеоартрита и как на потенциальный биомаркер прогрессирования заболевания, что позволяет предположить, что лептин, а также механизмы его регуляции и сигнализации, могут стать новой и перспективной мишенью в лечении остеоартрита, особенно у пациентов с ожирением. Люди с ожирением предрасположены к развитию остеоартрита не только из-за избыточной механической нагрузки, но и из-за повышенной экспрессии растворимых факторов, таких как лептин и провоспалительные цитокины, которые способствуют воспалению суставов и разрушению хряща. Таким образом, у людей с ожирением наблюдается измененное состояние, обусловленное метаболической недостаточностью, требующее специфической нутритивной терапии, способной нормализовать продукцию лептина и снизить хроническое воспаление низкого уровня, чтобы уменьшить негативное воздействие этих системных медиаторов на здоровье суставов. Существуют нутрицевтики и фармакологические препараты, способные воздействовать на эти факторы и улучшить состояние организма.

Лептин

Лептин был одобрен в США в 2014 году для лечения врожденного дефицита лептина и генерализованной липодистрофии.

Аналог метрелептина

Аналог человеческого лептина метрелептин (торговые названия Myalept, Myalepta) был впервые одобрен в Японии в 2013 году, в Соединенных Штатах в феврале 2014 года и в Европе в 2018 году. В США он показан к применению для лечения осложнений дефицита лептина, а также диабета и гипертриглицеридемии, связанных с врожденной или приобретенной генерализованной липодистрофией. В Европе, согласно данным EMA, метрелептин следует использовать в сочетании с диетой для лечения липодистрофии, при которой у пациентов наблюдается потеря подкожной жировой ткани и накопление жира в других органах и тканях, таких как печень и мышцы. Препарат применяется у взрослых и детей старше 2 лет с генерализованной липодистрофией (синдром Берардиналли-Сейпа и синдром Лоуренса), а также у взрослых и детей старше 12 лет с частичной липодистрофией (включая синдром Барракера-Симонса) в случаях неэффективности стандартной терапии. Национальная служба здравоохранения Англии начнет финансировать лечение метрелептином всех пациентов с врожденным дефицитом лептина, независимо от возраста, с 1 апреля 2019 года.

Исследования

В настоящее время лептин изучается как потенциальная мишень для лечения нервной анорексии. Предполагается, что постепенная потеря жировой массы тела, и особенно последующее снижение уровня лептина, усиливают уже существующее стремление к худобе, перерастая в состояние, похожее на обсессивно-компульсивное расстройство и зависимость. Показано, что кратковременное лечение метрелептином пациентов с нервной анорексией приводило к быстрому наступлению положительных когнитивных, эмоциональных и поведенческих эффектов. В частности, быстро уменьшались депрессия, потребность в активности, навязчивые мысли о еде, внутреннее беспокойство и боязнь набора веса. Пока не установлено, подходит ли метрелептин (или другой аналог лептина) для лечения нервной анорексии. Возможными побочными эффектами являются потеря веса и развитие антител к метрелептину.

Определение кодирующего гена

В 1949 году в лаборатории Джексона при изучении колонии мышей, не имеющих избыточного веса, было получено поколение с ожирением, что указывало на мутацию в гене гормона, регулирующего аппетит и энергозатраты. Мыши, гомозиготные по так называемой ob-мутации (ob/ob), поедали пищу в огромных количествах и страдали выраженным ожирением. В 1960-х годах Дуглас Колеман, также в Лаборатории Джексона, выявил вторую мутацию, вызывающую ожирение и схожий фенотип, и назвал её diabetes (db), поскольку как ob/ob, так и db/db мыши были склонны к ожирению. В 1990 году Рудольф Лейбель и Джеффри М. Фридман сообщили о картировании гена db. В соответствии с гипотезами Колемана и Лейбеля, последующие исследования, проведенные в лабораториях Лейбеля и Фридмана, а также другими группами, подтвердили, что ген ob кодирует новый гормон, циркулирующий в крови и способный подавлять потребление пищи и массу тела у мышей ob и дикого типа, но не у мышей db. В 1994 году лаборатория Фридмана сообщила об идентификации гена. Лептин стал первым гормоном, производным от жировых клеток (адипокином), который был открыт. Последующие исследования в 1995 году подтвердили, что ген db кодирует рецептор лептина, который экспрессируется в гипоталамусе – области мозга, известной своей ролью в регуляции чувства голода и массы тела.

Признание научных достижений

Коулман и Фридман были удостоены многочисленных премий, отмечающих их вклад в открытие лептина, включая Международную премию Фонда Гайрднера (2005), премию Шоу (2009), премию Ласкера, премию Фонда BBVA «Границы знаний» и Международную премию короля Фейсала. Лейбель не получил аналогичного признания за это открытие, поскольку был исключен из списка соавторов научной статьи, опубликованной Фридманом, в которой сообщалось об обнаружении гена. Различные теории, объясняющие исключение Фридманом Лейбеля и других ученых из числа соавторов этой статьи, были представлены в ряде публикаций, в том числе в книге Эллен Руппел Шелл «Голодный ген» (2002). Открытие лептина также описано в ряде книг, включая «Fat: Fighting the Obesity Epidemic» Роберта Пула, «The Hungry Gene» Эллен Руппел Шелл и «Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting» Джины Колаты. Книги «Fat: Fighting the Obesity Epidemic» и «Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting» рассматривают исследования, проведенные в лаборатории Фридмана и приведшие к клонированию гена *ob*, в то время как «The Hungry Gene» акцентирует внимание на вкладе Лейбеля.