Тиреотропин-рилизирующий гормон: структура, синтез и функции.
Thyrotropin-releasing hormone
Тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ): синтез, функция в гипоталамусе, влияние на ТТГ и пролактин. Применение в медицине – лечение дегенерации и нарушений сознания.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Гормон
Hormone
Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) — это гипофизиотропный гормон, продуцируемый нейронами гипоталамуса, который стимулирует высвобождение тиреотропного гормона (ТТГ) и пролактина из передней доли гипофиза. ТРГ используется в клинической практике для лечения спиноцеребеллярной дегенерации и нарушений сознания у людей. Его фармацевтическая форма называется протирелин (INN) (/p//r//oʊ/'/t//aɪ//r//ᵻ//l//ᵻ//n/).
Thyrotropin releasing hormone (TRH) is a hypophysiotropic hormone produced by neurons in the hypothalamus that stimulates the release of thyroid stimulating hormone (TSH) and prolactin from the anterior pituitary. TRH has been used clinically for the treatment of spinocerebellar degeneration and disturbance of consciousness in humans. Its pharmaceutical form is called protirelin (INN) (/p//r//oʊ/'/t//aɪ//r//ᵻ//l//ᵻ//n/).
Синтез и высвобождение
ТРГ синтезируется в парвоклеточных нейронах паравентрикулярного ядра гипоталамуса. Он транслируется в виде полипептидного предшественника, состоящего из 242 аминокислот, содержащего 6 копий последовательности Gln His Pro Gly, с обоими концами которой граничат последовательности Lys Arg или Arg Arg. Для образования зрелой формы необходим ряд ферментов. Сначала протеаза расщепляет полипептид с C-концевой стороны фланкирующих Lys Arg или Arg Arg. Затем карбоксипептидаза удаляет остатки Lys/Arg, оставляя Gly в качестве C-концевого остатка. После этого Gly превращается в амидный остаток серией ферментов, объединенных общим названием пептидилглицин альфа-амидирующая монооксигеназа. Одновременно с этими этапами обработки N-концевой Gln (глутамин) превращается в пироглутамат (циклический остаток). В результате этих многочисленных этапов из одной молекулы прекурсора образуется 6 копий зрелой молекулы ТРГ (5 копий для мышиного ТРГ). ТРГ-синтезирующие нейроны паравентрикулярного ядра проецируются в медиальную часть наружного слоя срединного возвышения. После секреции в срединном возвышении ТРГ поступает в переднюю долю гипофиза через систему гипофизарных портальных сосудов, где связывается с рецептором ТРГ, стимулируя высвобождение тиреотропного гормона тиротропами и пролактина лактотропами. Период полувыведения ТРГ в крови составляет около 6 минут.
TRH is synthesized within parvocellular neurons of the paraventricular nucleus of the hypothalamus. It is translated as a 242 amino acid precursor polypeptide that contains 6 copies of the sequence Gln His Pro Gly , with both ends of the sequence flanked by Lys Arg or Arg Arg sequences. To produce the mature form, a series of enzymes are required. First, a protease cleaves to the C terminal side of the flanking Lys Arg or Arg Arg. Second, a carboxypeptidase removes the Lys/Arg residues leaving Gly as the C terminal residue. Then, this Gly is converted into an amide residue by a series of enzymes collectively known as peptidylglycine alpha amidating monooxygenase. Concurrently with these processing steps, the N terminal Gln (glutamine) is converted into pyroglutamate (a cyclic residue). These multiple steps produce 6 copies of the mature TRH molecule per precursor molecule for human TRH (5 for mouse TRH). TRH synthesizing neurons of the paraventricular nucleus project to the medial portion of the external layer of the median eminence. Following secretion at the median eminence, TRH travels to the anterior pituitary via the hypophyseal portal system where it binds to the TRH receptor stimulating the release of thyroid stimulating hormone from thyrotropes and prolactin from lactotropes. The half life of TRH in the blood is approximately 6 minutes.
Структура
TRH — это трипептид с аминокислотной последовательностью пироглутамил-гистидил-пролинамид.
TRH is a tripeptide, with an amino acid sequence of pyroglutamyl histidyl proline amide.
История
Структура ТРГ была впервые определена, а гормон синтезирован Роджером Гильемином и Эндрю В. Шалли в 1969 году. Обе стороны утверждали, что именно их лаборатория первой определила последовательность: Шалли впервые высказал эту возможность в 1966 году, но отказался от нее после того, как Гильмен предположил, что ТРГ на самом деле не является пептидом. Химик Гильмена начал соглашаться с этими результатами в 1969 году, когда NIH пригрозил прекратить финансирование проекта, что побудило обе стороны вернуться к работе над синтезом. Шалли и Гильмен разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1977 году "за их открытия, касающиеся пептидного гормонального производства в мозге". В новостных репортажах часто акцентировалось внимание на их "ожесточенной конкуренции" и использовании огромного количества мозгов овец и свиней для поиска гормона. Антидепрессивные свойства ТРГ проявляются при введении в спинномозговой канал, и эффект непродолжительный. На мышах было показано, что ТРГ обладает антивозрастным действием с широким спектром эффектов, которые, благодаря своим механизмам, указывают на фундаментальную роль ТРГ в регуляции метаболических и гормональных функций.
The structure of TRH was first determined, and the hormone synthesized, by Roger Guillemin and Andrew V. Schally in 1969. Both parties insisted their labs determined the sequence first: Schally first suggested the possibility in 1966, but abandoned it after Guillemin proposed TRH was not actually a peptide. Guillemin's chemist began concurring with these results in 1969, as NIH threatened to cut off funding for the project, leading both parties to return to work on synthesis. Schally and Guillemin shared the 1977 Nobel Prize in Medicine "for their discoveries concerning the peptide hormone production of the brain." News accounts of their work often focused on their "fierce competition" and use of a very large amount of sheep and pig brains to locate the hormone. The antidepressant properties of TRH are present when TRH is administered intrathecally, or administration into the spine, and the effects are short lived. TRH has been shown in mice to be an anti aging agent with a broad spectrum of activities that, because of their actions, suggest that TRH has a fundamental role in the regulation of metabolic and hormonal functions.
Побочные эффекты
Побочные эффекты после внутривенного введения ТРГ минимальны. Сообщалось о тошноте, приливах, позывах к мочеиспусканию и незначительном повышении артериального давления. После интратекального введения наблюдались тремор, потливость, озноб, беспокойство и незначительное повышение артериального давления.
Side effects after intravenous TRH administration are minimal. Nausea, flushing, urinary urgency, and mild rise in blood pressure have been reported. After intrathecal administration, shaking, sweating, shivering, restlessness, and mild rise in blood pressure were observed.