Введение

Набор физиологических обратных взаимодействий

Гипоталамусная–гипофизарная–надпочечниковая ось (ось ГПА или ось ГТПА) представляет собой сложный комплекс прямых влияний и обратных взаимодействий между тремя компонентами: гипоталамусом (часть мозга, расположенная ниже таламуса), гипофизом (структура в форме горошины, расположенная ниже гипоталамуса) и надпочечниками (также называемыми "надпочечниковыми") (небольшие конусовидные органы над почками). Эти органы и их взаимодействия составляют ось ГПА. Ось ГПА является ключевой нейроэндокринной системой, контролирующей реакции на стресс и регулирующей многие процессы в организме, включая пищеварение, иммунные ответы, настроение и эмоции, половую активность, а также запасание и расходование энергии. Это общий механизм взаимодействия между железами, гормонами и отделами среднего мозга, опосредующий общий адаптационный синдром (ГАС). Хотя стероидные гормоны в основном вырабатываются у позвоночных, физиологическая роль оси ГПА и кортикостероидов в ответе на стресс настолько фундаментальна, что аналогичные системы встречаются и у беспозвоночных, и у одноклеточных организмов. Ось ГПА, гипоталамусная–гипофизарная–гонадная (ГПГ) ось, гипоталамусная–гипофизарная–щитовидная (ГПЩ) ось и гипоталамусная–нейрогипофизарная система – четыре основные нейроэндокринные системы, посредством которых гипоталамус и гипофиз направляют нейроэндокринную функцию. Паравентрикулярное ядро гипоталамуса: содержит нейроэндокринные нейроны, синтезирующие и секретирующие вазопрессин и кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ). Передняя доля гипофиза: КРГ и вазопрессин стимулируют переднюю долю гипофиза к секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), ранее известного как кортикотропин. Кора надпочечников: она производит глюкокортикоидные гормоны (в основном кортизол у людей) в ответ на стимуляцию АКТГ. Глюкокортикоиды, в свою очередь, воздействуют на гипоталамус и гипофиз (для подавления выработки КРГ и АКТГ) в цикле отрицательной обратной связи. КРГ и вазопрессин высвобождаются из нейросекреторных нервных окончаний в срединной возвышенности. КРГ транспортируется в переднюю долю гипофиза через систему портальных кровеносных сосудов гипофизарного стебля, а вазопрессин транспортируется аксональным транспортом в заднюю долю гипофиза. Там КРГ и вазопрессин действуют синергически, стимулируя секрецию накопленного АКТГ из кортикотропных клеток. АКТГ транспортируется кровью в кору надпочечников, где он быстро стимулирует биосинтез кортикостероидов, таких как кортизол, из холестерина. Кортизол – основной гормон стресса, оказывающий влияние на многие ткани организма, включая мозг. В мозге кортизол воздействует на два типа рецепторов: минералокортикоидные рецепторы и глюкокортикоидные рецепторы, которые экспрессируются многими различными типами нейронов. Важной мишенью глюкокортикоидов является гипоталамус, являющийся основным центром управления осью ГПА. Вазопрессин можно рассматривать как "гормон сохранения воды" и также известен как "антидиуретический гормон (АДГ)". Он выделяется при обезвоживании организма и оказывает выраженное водосберегающее действие на почки. Он также является мощным сосудосуживающим средством. Важными для функционирования оси ГПА являются следующие петли обратной связи:

Кортизол, вырабатываемый в коре надпочечников, оказывает отрицательное влияние, ингибируя как гипоталамус, так и гипофиз. Это снижает секрецию КРГ и вазопрессина, а также напрямую снижает расщепление проопиомеланокортина (ПОМК) на АКТГ и β-эндорфины. Эпинефрин и норэпинефрин (Э/НЭ) вырабатываются мозговым веществом надпочечников при симпатической стимуляции и местном воздействии кортизола (увеличение регуляции ферментов для производства Э/НЭ). Э/НЭ оказывают положительное влияние на гипофиз и усиливают распад ПОМК на АКТГ и β-эндорфины.

Функция

На выделение кортикотропинорелизирующего гормона (CRH) из гипоталамуса влияют стресс, физическая активность, болезнь, уровень кортизола в крови и цикл сон/бодрствование (циркадный ритм). У здоровых людей кортизол быстро повышается после пробуждения, достигая пика в течение 30–45 минут. Затем он постепенно снижается в течение дня, вновь повышаясь к позднему дню. Уровень кортизола снижается поздним вечером, достигая минимума в середине ночи. Это соответствует циклу активности и отдыха организма. Осе HPA играет центральную роль в регулировании многих гомеостатических систем организма, включая метаболическую, сердечно-сосудистую, иммунную, репродуктивную и центральную нервную системы. Осе HPA интегрирует физические и психосоциальные факторы, позволяя организму эффективно адаптироваться к окружающей среде, использовать ресурсы и оптимизировать выживание. Анатомические связи между областями мозга, такими как амигдала, гиппокамп, префронтальная кора и гипоталамус, облегчают активацию оси HPA. Сенсорная информация, поступающая в латеральную часть амигдалы, обрабатывается и передается в центральное ядро амигдалы, которое затем проецируется в несколько отделов мозга, участвующих в реакциях на страх. В гипоталамусе импульсы, передающие сигналы страха, активируют как симпатическую нервную систему, так и модулирующие системы оси HPA. Увеличение выработки кортизола во время стресса приводит к увеличению доступности глюкозы, что способствует реакции "бей или беги". Помимо прямого увеличения доступности глюкозы, кортизол также подавляет энергоемкие метаболические процессы иммунной системы, что приводит к дальнейшему высвобождению глюкозы.

Иммунная система

Между осью ГПА и иммунной системой существует двунаправленная коммуникация и обратная связь. Ряд цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-10 и TNF-альфа, могут активировать ось ГПА, хотя IL-1 является наиболее мощным. Ось ГПА, в свою очередь, модулирует иммунный ответ, при этом высокие уровни кортизола приводят к подавлению иммунных и воспалительных реакций. Это помогает защитить организм от летальной переактивации иммунной системы и минимизировать повреждение тканей от воспаления. Во время иммунного ответа провоспалительные цитокины (например, IL-1) высвобождаются в периферическую систему кровообращения и могут проникать через гематоэнцефалический барьер, где они взаимодействуют с мозгом и активируют ось ГПА. Взаимодействие между провоспалительными цитокинами и мозгом может изменять метаболическую активность нейротрансмиттеров и вызывать такие симптомы, как усталость, депрессия и перепады настроения. При активации оси ГПА стрессорами, такими как иммунный ответ, в организм высвобождаются высокие уровни глюкокортикоидов, которые подавляют иммунный ответ, ингибируя экспрессию провоспалительных цитокинов (например, IL-1, TNF-альфа и IFN-гамма) и повышая уровни противовоспалительных цитокинов (например, IL-4, IL-10 и IL-13) в иммунных клетках, таких как моноциты и нейтрофилы. Связь между хроническим стрессом и его сопутствующей активацией оси ГПА, а также дисфункцией иммунной системы, остается неясной; исследования выявили как иммуносупрессию, так и гиперактивацию иммунного ответа. Антидепрессанты, которые обычно назначаются при многих из этих заболеваний, способствуют регуляции функции оси ГПА. У людей наблюдаются различия в зависимости от пола в отношении психических расстройств, связанных со стрессом, таких как тревога и депрессия, при которых женщины диагностируются с этими расстройствами чаще, чем мужчины. Одно исследование на грызунах показало, что самки могут обладать меньшей способностью переносить и обрабатывать стресс (особенно хронический стресс) из-за возможной пониженной регуляции экспрессии рецепторов глюкокортикоидов, а также дефицита связывающего белка FKBP51 в цитозоле. Постоянная активация оси ГПА может приводить к увеличению частоты стресса и расстройств, которые будут только усугубляться при хроническом стрессе. В частности, в этом исследовании на грызунах у самок наблюдалась большая активация оси ГПА после стресса, чем у самцов. Эти различия также, вероятно, возникают из-за противоположного действия определенных половых стероидов, таких как тестостерон и эстроген. Эстроген усиливает секрецию АКТГ и КОРТ, вызванную стрессом, в то время как тестостерон снижает активацию оси ГПА и подавляет реакцию АКТГ и КОРТ на стресс. Однако для лучшего понимания основных механизмов этих половых различий необходимы дополнительные исследования. Экспериментальные исследования изучали различные типы стресса и их влияние на ось ГПА в различных обстоятельствах. Стрессоры могут быть разных типов: в экспериментальных исследованиях на крысах часто различают «социальный стресс» и «физический стресс», но оба типа активируют ось ГПА, хотя и разными путями. Несколько моноаминовых нейротрансмиттеров играют важную роль в регуляции оси ГПА, особенно дофамин, серотонин и норадреналин (норэпинефрин). Существуют данные, свидетельствующие о том, что увеличение окситоцина, например, в результате позитивного социального взаимодействия, подавляет ось ГПА и тем самым противодействует стрессу, способствуя положительному влиянию на здоровье, такому как заживление ран. Ось ГПА является характерной особенностью млекопитающих и других позвоночных. Например, биологи, изучающие стресс у рыб, показали, что социальное подчинение приводит к хроническому стрессу, связанному с уменьшением агрессивных взаимодействий, отсутствием контроля и постоянной угрозой со стороны доминирующих рыб. Серотонин (5-HT) оказался активным нейротрансмиттером, участвующим в опосредовании стрессовых реакций, а увеличение серотонина связано с повышением уровня α-MSH в плазме, что вызывает потемнение кожи (социальный сигнал у лососевых рыб), активацию оси ГПА и подавление агрессии. Добавление в корм радужной форели аминокислоты L-триптофана, предшественника 5-HT, делало форель менее агрессивной и менее чувствительной к стрессу. Однако в исследовании упоминается, что уровень кортизола в плазме не подвергался влиянию диетического L-триптофана. Было показано, что препарат LY354740 (также известный как Eglumegad, агонист метаботропных глутаматных рецепторов 2 и 3) вмешивается в работу оси ГПА, при этом хроническое пероральное введение этого препарата приводит к значительному снижению базового уровня кортизола у бонет-макак (Macaca radiata); острое введение LY354740 приводило к значительному уменьшению стрессовой реакции, вызванной йохимбином, у этих животных. Исследования на людях показывают, что ось ГПА активируется по-разному во время хронического стресса в зависимости от типа стрессора, реакции человека на стрессор и других факторов. Стрессоры, которые невозможно контролировать, угрожают физической целостности или связаны с травмой, как правило, имеют высокий, плоский суточный профиль высвобождения кортизола (с более низким, чем обычно, уровнем кортизола утром и более высоким, чем обычно, уровнем вечером), что приводит к высокому общему уровню суточного высвобождения кортизола. С другой стороны, контролируемые стрессоры, как правило, вызывают более высокий, чем обычно, уровень кортизола утром. Высвобождение гормонов стресса имеет тенденцию постепенно снижаться после воздействия стрессора. При посттравматическом стрессовом расстройстве наблюдается более низкий, чем обычно, уровень высвобождения кортизола, и предполагается, что притупленная гормональная реакция на стресс может предрасполагать человека к развитию ПТСР. Также известно, что гормоны оси ГПА связаны с определенными заболеваниями кожи и гомеостазом кожи. Существуют данные, свидетельствующие о том, что гормоны оси ГПА могут быть связаны с определенными стресс-связанными заболеваниями кожи и опухолями кожи. Это происходит, когда гормоны оси ГПА становятся гиперактивными в мозге.

Пренатальный стресс

Существуют данные, свидетельствующие о том, что пренатальный стресс может влиять на регуляцию системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA). В экспериментах на животных было показано, что воздействие пренатального стресса вызывает гиперреактивность стрессовой реакции HPA. У крыс, подвергшихся пренатальному стрессу, в зрелом возрасте наблюдаются повышенные базовые уровни и нарушение циркадного ритма кортикостерона. Кроме того, им требуется больше времени для возвращения уровня гормонов стресса к исходному после воздействия как острых, так и продолжительных стрессоров. У животных, переживших пренатальный стресс, также отмечаются аномально высокие уровни глюкозы в крови и уменьшение количества глюкокортикоидных рецепторов в гиппокампе. У людей длительный материнский стресс в период гестации связан с умеренным нарушением интеллектуальной деятельности и развития речи у детей, а также с расстройствами поведения, такими как дефицит внимания, шизофрения, тревожность и депрессия; материнский стресс, сообщаемый женщинами самостоятельно, связан с повышенной раздражительностью, эмоциональными и проблемами с вниманием. Накапливаются данные о том, что пренатальный стресс может влиять на регуляцию системы HPA у людей. У детей, подвергшихся стрессу в пренатальном периоде, могут наблюдаться изменения в ритме кортизола. Например, ряд исследований выявили связь между материнской депрессией во время беременности и уровнем кортизола в детстве. Пренатальный стресс также связывают со склонностью к депрессии и сниженной концентрацией внимания в детском возрасте.

Стресс в раннем возрасте

Роль стресса в раннем возрасте в программировании оси HPA была хорошо изучена на моделях животных. Было показано, что воздействие умеренного или слабого стресса в раннем возрасте усиливает регуляцию HPA и способствует формированию устойчивости к стрессу на протяжении всей жизни. В то же время, воздействие экстремального или продолжительного стресса в раннем возрасте может индуцировать гиперактивную ось HPA и способствовать развитию уязвимости к стрессу на протяжении всей жизни. В одном широко воспроизводимом эксперименте крысы, подвергавшиеся умеренному стрессу в виде частого контакта с человеком в течение первых двух недель жизни, демонстрировали сниженные гормональные и поведенческие стрессовые реакции, опосредованные HPA, во взрослом возрасте. В то время как крысы, подвергавшиеся экстремальному стрессу в виде длительной разлуки с матерью, демонстрировали повышенные физиологические и поведенческие стрессовые реакции во взрослом возрасте. Для объяснения этих результатов в крысиных моделях воздействия стресса в раннем возрасте было предложено несколько механизмов. В период развития может существовать критический период, в течение которого уровень гормонов стресса в кровотоке способствует окончательной калибровке оси HPA. Один эксперимент показал, что даже при отсутствии каких-либо внешних стрессоров, воздействие умеренных уровней кортикостерона в раннем возрасте было связано с устойчивостью к стрессу у взрослых крыс, в то время как воздействие высоких доз было связано с уязвимостью к стрессу. Другая возможность заключается в том, что влияние стресса в раннем возрасте на функционирование HPA опосредовано материнской заботой. Частое взаимодействие человека с крысятами может приводить к тому, что их мать проявляет больше заботливого поведения, такого как вылизывание и уход. Заботливая материнская забота, в свою очередь, может улучшить функционирование HPA как минимум двумя способами. Во-первых, материнская забота имеет решающее значение для поддержания нормального периода гипореактивности на стресс (SHRP), который у грызунов длится первые две недели жизни, в течение которых ось HPA обычно не реагирует на стресс. Поддержание периода SHRP может быть критически важным для развития HPA, и экстремальный стресс, вызванный разлукой с матерью, который нарушает SHRP, может привести к стойкой дисрегуляции HPA. Другой способ, которым материнская забота может влиять на регуляцию HPA, – это вызывать эпигенетические изменения у потомства. Например, было показано, что увеличение материнского вылизывания и ухода за грудью изменяет экспрессию гена рецептора глюкокортикоидов, участвующего в адаптивной реакции на стресс. Однако, очевидно, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, можно ли экстраполировать результаты, полученные в межпоколенческих моделях животных, на людей. Хотя модели на животных позволяют лучше контролировать экспериментальные манипуляции, также изучалось влияние стресса в раннем возрасте на функцию оси HPA у людей. Одной из часто изучаемых популяций в этом типе исследований являются взрослые, пережившие жестокое обращение в детстве. Взрослые, пережившие жестокое обращение в детстве, демонстрировали повышенные концентрации АКТГ в ответ на психосоциальную стрессовую задачу по сравнению с контрольной группой и пациентами с депрессией, но не с опытом жестокого обращения в детстве. В одном исследовании взрослые, пережившие жестокое обращение в детстве, но не страдающие депрессией, показали повышенную реакцию АКТГ как на экзогенный КРФ, так и на нормальную секрецию кортизола. Взрослые, пережившие жестокое обращение в детстве и страдающие депрессией, показали притупленную реакцию АКТГ на экзогенный КРХ. Притупленная реакция АКТГ часто встречается при депрессии, поэтому авторы этой работы предполагают, что эта закономерность, скорее всего, связана с депрессией участника, а не с его опытом стресса в раннем возрасте. Хайм и его коллеги предположили, что стресс в раннем возрасте, такой как жестокое обращение в детстве, может индуцировать сенсибилизацию оси HPA, что приводит к особенно повышенной нейронной активности в ответ на высвобождение КРХ, вызванное стрессом. Программирование оси HPA сильно зависит от перинатальной и ранней ювенильной среды, или "среды раннего детства". Материнский стресс и различные степени заботы могут представлять собой неблагоприятные факторы раннего детства, которые, как было показано, оказывают глубокое, если не постоянное, влияние на системы регуляции стресса и эмоций потомства. Было показано, что последовательность материнской заботы оказывает мощное влияние на нейробиологию, физиологию и поведение потомства. Материнская забота улучшает сердечный ответ, ритм сна/бодрствования и секрецию гормона роста у новорожденных, а также подавляет активность оси HPA. Таким образом, материнская забота негативно регулирует стрессовый ответ у новорожденных. Эти гипотезы не исключают друг друга, а скорее тесно связаны и уникальны для каждого индивидуума. (1) Гипотеза предиктивной адаптации: Концепция соответствия/несоответствия является центральной для этой эволюционной гипотезы. В этом контексте она объясняет, почему программирование в раннем возрасте в перинатальный и постнатальный период могло быть эволюционно отобрано. В частности, устанавливая определенные паттерны активации оси HPA, индивид может быть лучше подготовлен к преодолению трудностей в высокострессовой среде. И наоборот, если индивид подвергается значительному стрессу в раннем возрасте, повышенная реактивность оси HPA может "не соответствовать" ему в среде, характеризующейся низким уровнем стресса. Последний сценарий может представлять собой дезадаптацию из-за раннего программирования, генетической предрасположенности и несоответствия. Это несоответствие может затем предсказывать негативные результаты развития, такие как психопатологии в более позднем возрасте. (2) Гипотеза материнского опосредования: Эта гипотеза утверждает, что материнская забота является основным фактором развития устойчивости к стрессу в более позднем возрасте. В конечном счете, сохранение оси HPA подчеркнуло ее критическую адаптивную роль у позвоночных, а также у различных беспозвоночных с течением времени. Ось HPA играет четкую роль в производстве кортикостероидов, которые регулируют многие аспекты развития мозга и реакции на текущий экологический стресс. С этими выводами исследования на моделях животных помогли определить эти роли – в отношении развития животных и эволюционной адаптации. В более опасные, примитивные времена повышенная активность оси HPA могла служить для защиты организмов от хищников и экстремальных условий окружающей среды, таких как погода и стихийные бедствия, путем стимулирования миграции (т.е. бегства), мобилизации энергии, обучения (перед лицом новых, опасных стимулов), а также повышения аппетита для биохимического накопления энергии. В современном обществе устойчивость оси HPA и программирование в раннем возрасте будут иметь важные последствия для консультирования беременных и молодых матерей, а также людей, переживших значительный стресс в раннем возрасте.