Психонейроиммунология: Взаимосвязь психики, нервной и иммунной систем.

Введение

Психоневроиммунология (PNI), также известная как психоэндоневроиммунология (PENI) или психоневроэндокриноиммунология (PNEI), – это изучение взаимодействия между психологическими процессами и нервной и иммунной системами организма человека. Является подразделом психосоматической медицины. PNI использует междисциплинарный подход, объединяя психологию, нейронауку, иммунологию, физиологию, генетику, фармакологию, молекулярную биологию, психиатрию, поведенческую медицину, инфекционные болезни, эндокринологию и ревматологию. Основные направления исследований PNI – это взаимодействия между нервной и иммунной системами, а также взаимосвязь между психическими процессами и здоровьем. PNI изучает, в частности, физиологическое функционирование нейроиммунной системы в норме и при патологии, расстройства нейроиммунной системы (аутоиммунные заболевания, гиперчувствительность, иммунодефицитные состояния), а также физические, химические и физиологические характеристики компонентов нейроиммунной системы in vitro, in situ и in vivo.

История

Интерес к связи между психическими синдромами или симптомами и иммунной функцией был постоянной темой с начала современной медицины. Клод Бернар, французский физиолог из Национального музея естественной истории, сформулировал концепцию «внутренней среды» в середине 1800-х годов. В 1865 году Бернар описал нарушение этого внутреннего состояния: «существуют защитные функции органических элементов, удерживающих живые материалы в резерве и поддерживающих без перерыва влажность, тепло и другие условия, необходимые для жизнедеятельности. Болезнь и смерть – это лишь смещение или нарушение этого механизма» (Бернард, 1865). Уолтер Кэннон, профессор физиологии Гарвардского университета, в 1932 году в своей книге «Мудрость тела» ввёл общеупотребимый термин «гомеостаз», происходящий от греческого слова homoios, означающего «подобный», и stasis, означающего «состояние». В своей работе с животными Кэннон заметил, что любое изменение эмоционального состояния животного, такое как тревога, страдание или гнев, сопровождалось полным прекращением движений желудка (Bodily Changes in Pain, Hunger, Fear and Rage, 1915). Эти исследования изучали взаимосвязь между влиянием эмоций и восприятия на автономную нервную систему, а именно симпатические и парасимпатические реакции, которые инициировали распознавание реакции «застыть», «бороться или бежать». Его результаты периодически публиковались в профессиональных журналах, а затем были обобщены в книге «Механические факторы пищеварения», изданной в 1911 году. Ханс Селье, студент Университета Джона Хопкинса и Университета Макгилла, исследователь Университета Монреаля, проводил эксперименты с животными, подвергая их различным физическим и психическим неблагоприятным воздействиям, и отметил, что в этих трудных условиях организм постоянно адаптировался к исцелению и восстановлению. Несколько лет экспериментов заложили эмпирическую основу концепции Селье о синдроме общей адаптации. Этот синдром включает в себя увеличение надпочечников, атрофию тимуса, селезенки и других лимфоидных тканей, а также язвы желудка. Селье описывает три стадии адаптации, включая первоначальную кратковременную реакцию тревоги, за которой следует длительный период сопротивления, и конечную стадию истощения и смерти. Эта основополагающая работа привела к обширной линии исследований биологического функционирования глюкокортикоидов. Исследования, проведенные в середине 20-го века с участием психиатрических пациентов, сообщили об иммунных изменениях у психотических лиц, включая более низкое количество лимфоцитов и менее выраженный ответ антител на вакцинацию против коклюша по сравнению с контрольной группой, не страдающей психическими заболеваниями. В 1964 году Джордж Ф. Соломон из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и его исследовательская группа ввели термин «психоиммунология» и опубликовали знаковое исследование: «Эмоции, иммунитет и болезнь: спекулятивная теоретическая интеграция».

Interest in the relationship between psychiatric syndromes or symptoms and immune function has been a consistent theme since the beginning of modern medicine. Claude Bernard, a French physiologist of the Muséum national d'Histoire naturelle (National Museum of Natural History in English), formulated the concept of the milieu interieur in the mid 1800s. In 1865, Bernard described the perturbation of this internal state: " there are protective functions of organic elements holding living materials in reserve and maintaining without interruption humidity, heat and other conditions indispensable to vital activity. Sickness and death are only a dislocation or perturbation of that mechanism" (Bernard, 1865). Walter Cannon, a professor of physiology at Harvard University coined the commonly used term, homeostasis, in his book The Wisdom of the Body, 1932, from the Greek word homoios, meaning similar, and stasis, meaning position. In his work with animals, Cannon observed that any change of emotional state in the beast, such as anxiety, distress, or rage, was accompanied by total cessation of movements of the stomach (Bodily Changes in Pain, Hunger, Fear and Rage, 1915). These studies looked into the relationship between the effects of emotions and perceptions on the autonomic nervous system, namely the sympathetic and parasympathetic responses that initiated the recognition of the freeze, fight or flight response. His findings were published from time to time in professional journals, then summed up in book form in The Mechanical Factors of Digestion, published in 1911. Hans Selye, a student of Johns Hopkins University and McGill University, and a researcher at Université de Montréal, experimented with animals by putting them under different physical and mental adverse conditions and noted that under these difficult conditions the body consistently adapted to heal and recover. Several years of experimentation that formed the empiric foundation of Selye's concept of the General Adaptation Syndrome. This syndrome consists of an enlargement of the adrenal gland, atrophy of the thymus, spleen, and other lymphoid tissue, and gastric ulcerations. Selye describes three stages of adaptation, including an initial brief alarm reaction, followed by a prolonged period of resistance, and a terminal stage of exhaustion and death. This foundational work led to a rich line of research on the biological functioning of glucocorticoids. Mid 20th century studies of psychiatric patients reported immune alterations in psychotic individuals, including lower numbers of lymphocytes and poorer antibody response to pertussis vaccination, compared with nonpsychiatric control subjects. In 1964, George F. Solomon, from the University of California in Los Angeles, and his research team coined the term "psychoimmunology" and published a landmark paper: "Emotions, immunity, and disease: a speculative theoretical integration."

Происхождение

В 1975 году Роберт Адер и Николас Коэн из Университета Рочестера продвинули ПНИ, продемонстрировав классическое обусловливание иммунной функции, и впоследствии ввели термин "психоневроиммунология". Адер исследовал, как долго могут сохраняться условные рефлексы (в понимании обусловленного Павловым слюноотделения у собак на звук звонка) у лабораторных крыс. Для обусловливания крыс он использовал комбинацию воды, подслащенной сахарином (условный стимул), и препарата Цитоксан, который безусловно вызывает тошноту, отвращение к вкусу и подавление иммунной функции. Адер был удивлен, обнаружив, что после обусловливания, простое кормление крыс водой с сахарином приводило к гибели некоторых животных, и он предположил, что они подверглись иммуносупрессии после воздействия условного стимула. Адер (психолог) и Коэн (иммунолог) напрямую проверили эту гипотезу, намеренно иммунизировав обусловленных и необусловленных животных, подвергая их и другие контрольные группы воздействию условного вкусового стимула, а затем измеряя количество выработанных антител. Высоко воспроизводимые результаты показали, что обусловленные крысы, подвергшиеся воздействию условного стимула, действительно были иммуносупрессированы. Иными словами, сигнал через нервную систему (вкус) оказывал влияние на иммунную функцию. Это был один из первых научных экспериментов, продемонстрировавших, что нервная система способна влиять на иммунную систему. В 1970-х годах Уго Беседовский, Адриана дель Рей и Эрнст Соркин, работавшие в Швейцарии, сообщили о многонаправленных иммунно-нейроэндокринных взаимодействиях, показав, что не только мозг может влиять на иммунные процессы, но и сам иммунный ответ может воздействовать на мозг и нейроэндокринные механизмы. Они обнаружили, что иммунные реакции на непатогенные антигены вызывают увеличение активности нейронов гипоталамуса и гормональных и автономных нервных реакций, имеющих значение для иммунорегуляции и интегрированных на уровне мозга (см. обзор). На основании этих данных они предположили, что иммунная система функционирует как орган сенсорного восприятия, который, помимо периферических эффектов, может передавать мозгу и связанным с ним нейроэндокринным структурам информацию о своем состоянии активности. (Дополнительные сведения в…). Открытие того, что нейропептиды и нейротрансмиттеры оказывают прямое воздействие на иммунную систему, демонстрирует их тесную связь с эмоциями и предполагает механизмы, посредством которых эмоции, лимбическая система и иммунология глубоко взаимосвязаны. Подтверждение того, что иммунная и эндокринная системы модулируются не только мозгом, но и самой центральной нервной системой, повлияло на понимание эмоций и болезней. Современные достижения в психиатрии, иммунологии, неврологии и других интегрированных медицинских дисциплинах способствовали значительному развитию ПНИ. Механизмы, лежащие в основе поведенчески индуцированных изменений иммунной функции, и иммунных изменений, вызывающих поведенческие изменения, вероятно, имеют клиническое и терапевтическое значение, которое не будет в полной мере оценено, пока не будет получено больше информации о степени этих взаимосвязей в нормальных и патофизиологических состояниях.

In 1975, Robert Ader and Nicholas Cohen, at the University of Rochester, advanced PNI with their demonstration of classic conditioning of immune function, and they subsequently coined the term "psychoneuroimmunology". Ader was investigating how long conditioned responses (in the sense of Pavlov's conditioning of dogs to drool when they heard a bell ring) might last in laboratory rats. To condition the rats, he used a combination of saccharin laced water (the conditioned stimulus) and the drug Cytoxan, which unconditionally induces nausea and taste aversion and suppression of immune function. Ader was surprised to discover that after conditioning, just feeding the rats saccharin laced water was associated with the death of some animals and he proposed that they had been immunosuppressed after receiving the conditioned stimulus. Ader (a psychologist) and Cohen (an immunologist) directly tested this hypothesis by deliberately immunizing conditioned and unconditioned animals, exposing these and other control groups to the conditioned taste stimulus, and then measuring the amount of antibody produced. The highly reproducible results revealed that conditioned rats exposed to the conditioned stimulus were indeed immunosuppressed. In other words, a signal via the nervous system (taste) was affecting immune function. This was one of the first scientific experiments that demonstrated that the nervous system can affect the immune system. In the 1970s, Hugo Besedovsky, Adriana del Rey and Ernst Sorkin, working in Switzerland, reported multi directional immune neuro endocrine interactions, since they show that not only the brain can influence immune processes but also the immune response itself can affect the brain and neuroendocrine mechanisms. They found that the immune responses to innocuous antigens triggers an increase in the activity of hypothalamic neurons and hormonal and autonomic nerve responses that are relevant for immunoregulation and are integrated at brain levels (see review). On these bases, they proposed that the immune system acts as a sensorial receptor organ that, besides its peripheral effects, can communicate to the brain and associated neuro endocrine structures its state of activity. (more references in The discovery that neuropeptides and neurotransmitters act directly upon the immune system shows their close association with emotions and suggests mechanisms through which emotions, from the limbic system, and immunology are deeply interdependent. Showing that the immune and endocrine systems are modulated not only by the brain but also by the central nervous system itself affected the understanding of emotions, as well as disease. Contemporary advances in psychiatry, immunology, neurology, and other integrated disciplines of medicine has fostered enormous growth for PNI. The mechanisms underlying behaviorally induced alterations of immune function, and immune alterations inducing behavioral changes, are likely to have clinical and therapeutic implications that will not be fully appreciated until more is known about the extent of these interrelationships in normal and pathophysiological states.

Психоневроиммунологические эффекты

В настоящее время накоплено достаточно данных, чтобы сделать вывод о том, что иммунная модуляция психосоциальными стрессорами и/или вмешательствами может приводить к реальным изменениям состояния здоровья. Хотя наиболее убедительные доказательства на сегодняшний день получены в отношении изменений, связанных с инфекционными заболеваниями и заживлением ран, клиническая значимость иммунологической дисрегуляции подчеркивается повышенным риском развития разнообразных заболеваний и состояний. Например, стрессовые факторы могут вызывать серьезные последствия для здоровья. В одном эпидемиологическом исследовании смертность от всех причин увеличилась в течение месяца после сильного стрессора – смерти супруга. Теоретики предполагают, что стрессовые события запускают когнитивные и аффективные реакции, которые, в свою очередь, индуцируют изменения в симпатической нервной системе и эндокринной системе, что в конечном итоге ослабляет иммунную функцию. Возможные последствия для здоровья широки и включают частоту инфекций, прогрессирование ВИЧ-инфекции, заболеваемость и прогрессирование рака, а также высокую младенческую смертность.

Понимание стресса и иммунной функции

Считается, что стресс влияет на иммунную функцию через эмоциональные и/или поведенческие проявления, такие как тревога, страх, напряжение, гнев и грусть, а также физиологические изменения, такие как частота сердечных сокращений, артериальное давление и потоотделение. Исследователи предположили, что эти изменения полезны, если они имеют ограниченную продолжительность. В одном из первых исследований в области психонейроиммунологии (PNI), опубликованном в 1960 году, испытуемых убедили в том, что они случайно нанесли серьезную травму своему товарищу при неправильном использовании взрывчатых веществ. С тех пор десятилетия исследований привели к двум крупным мета-анализам, которые показали стойкую дисрегуляцию иммунитета у здоровых людей, испытывающих стресс. В первом мета-анализе Герберта и Коэна в 1993 году были проанализированы 38 исследований стрессовых событий и иммунной функции у здоровых взрослых. В анализ вошли исследования острой лабораторной стрессовой нагрузки (например, публичное выступление), краткосрочной естественной стрессовой нагрузки (например, медицинские осмотры) и долгосрочной естественной стрессовой нагрузки (например, развод, утрата близкого человека, уход за больным, безработица). Было выявлено устойчивое увеличение общего числа лейкоцитов, связанное со стрессом, а также снижение числа Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-клеток, В-клеток и естественных киллеров (NK). Также было зафиксировано снижение функции NK- и Т-клеток, связанное со стрессом, и пролиферативных реакций Т-клеток на фитогемагглютинин [PHA] и конканавалин А [Con A]. Эти эффекты были одинаковы для краткосрочных и долгосрочных естественных стрессоров, но не для лабораторных. Во втором мета-анализе, проведенном Zorrilla и соавторами в 2001 году, мета-анализ Герберта и Коэна был воспроизведен. Используя те же процедуры отбора исследований, был проанализирован 75 исследований стрессовых факторов и человеческого иммунитета. Естественные стрессоры были связаны с увеличением числа циркулирующих нейтрофилов, снижением числа и процента общего числа Т-клеток и Т-хелперов, а также снижением процента NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов. Также были воспроизведены выводы Герберта и Коэна о снижении митогенной пролиферации NK-клеток и Т-клеток в ответ на фитогемагглютинин (PHA) и конканавалин А (Con A). В исследовании, проведенном Американской психологической ассоциацией, был проведен эксперимент на крысах, которым наносили электрические удары, и наблюдалось высвобождение интерлейкина 1 непосредственно в мозг. Интерлейкин 1 – это тот же цитокин, который высвобождается, когда макрофаг фагоцитирует бактерию, а затем перемещается по блуждающему нерву, вызывая состояние повышенной иммунной активности и поведенческих изменений. В последнее время наблюдается растущий интерес к связи между межличностными стрессорами и иммунной функцией. Например, конфликты в браке, одиночество, уход за человеком с хроническим заболеванием и другие формы межличностного стресса нарушают иммунную функцию.

Stress is thought to affect immune function through emotional and/or behavioral manifestations such as anxiety, fear, tension, anger and sadness and physiological changes such as heart rate, blood pressure, and sweating. Researchers have suggested that these changes are beneficial if they are of limited duration,

In one of the earlier PNI studies, which was published in 1960, subjects were led to believe that they had accidentally caused serious injury to a companion through misuse of explosives. Since then decades of research resulted in two large meta analyses, which showed consistent immune dysregulation in healthy people who are experiencing stress. In the first meta analysis by Herbert and Cohen in 1993, they examined 38 studies of stressful events and immune function in healthy adults. They included studies of acute laboratory stressors (e. g. a speech task), short term naturalistic stressors (e. g. medical examinations), and long term naturalistic stressors (e. g. divorce, bereavement, caregiving, unemployment). They found consistent stress related increases in numbers of total white blood cells, as well as decreases in the numbers of helper T cells, suppressor T cells, and cytotoxic T cells, B cells, and natural killer cells (NK). They also reported stress related decreases in NK and T cell function, and T cell proliferative responses to phytohaemagglutinin [PHA] and concanavalin A [Con A]. These effects were consistent for short term and long term naturalistic stressors, but not laboratory stressors. In the second meta analysis by Zorrilla et al. in 2001, they replicated Herbert and Cohen's meta analysis. Using the same study selection procedures, they analyzed 75 studies of stressors and human immunity. Naturalistic stressors were associated with increases in number of circulating neutrophils, decreases in number and percentages of total T cells and helper T cells, and decreases in percentages of natural killer cell (NK) cells and cytotoxic T cell lymphocytes. They also replicated Herbert and Cohen's finding of stress related decreases in NKCC and T cell mitogen proliferation to phytohaemagglutinin (PHA) and concanavalin A (Con A). A study done by the American Psychological Association did an experiment on rats, where they applied electrical shocks to a rat, and saw how interleukin 1 was released directly into the brain. Interleukin 1 is the same cytokine released when a macrophage chews on a bacterium, which then travels up the vagus nerve, creating a state of heightened immune activity, and behavioral changes. More recently, there has been increasing interest in the links between interpersonal stressors and immune function. For example, marital conflict, loneliness, caring for a person with a chronic medical condition, and other forms on interpersonal stress dysregulate immune function.

Связь между мозгом и иммунной системой

Стимуляция областей мозга изменяет иммунитет (у животных, испытывающих стресс, иммунная система функционирует иначе). Повреждение полушарий мозга изменяет иммунитет (влияние латерализации полушарий). Иммунные клетки производят цитокины, которые действуют на ЦНС. Иммунные клетки реагируют на сигналы из ЦНС.

Связь между нейроэндокринной и иммунной системами

Глюкокортикоиды и катехоламины оказывают влияние на иммунные клетки. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось выделяет необходимые гормоны для поддержания работы иммунной системы. Активность иммунной системы связана с нейрохимической и нейроэндокринной активностью клеток мозга.

Фармацевтические достижения

Агонисты глутамата, ингибиторы цитокинов, агонисты ванилоидных рецепторов, модуляторы катехоламинов, блокаторы ионных каналов, противосудорожные средства, агонисты ГАМК (включая опиоиды и каннабиноиды), ингибиторы ЦОГ, модуляторы ацетилхолина, аналоги мелатонина (такие как рамелтеон), антагонисты аденозиновых рецепторов и несколько различных препаратов (включая биологические препараты, такие как Passiflora edulis) изучаются на предмет их психоневроиммунологического воздействия. Например, было показано, что СИОЗС, СНРИ и трициклические антидепрессанты, воздействующие на серотонин, норадреналин, дофамин и каннабиноидные рецепторы, обладают иммуномодулирующим и противовоспалительным действием в отношении провоспалительных цитокиновых процессов, в частности, регулируя ИФН-гамма и IL-10, а также TNF-альфа и IL-6 посредством психоневроиммунологического механизма. Антидепрессанты также подавляют активацию TH1. Трициклическая и двойная серотонергическая и норадренергическая обратная связь, обеспечиваемая СНРИ (или комбинациями СИОЗС и НИОЗС), также продемонстрировали анальгетические свойства. Согласно последним данным, антидепрессанты также оказывают благотворное влияние при экспериментальном аутоиммунном неврите у крыс, снижая высвобождение интерферона бета (IFN-бета) или усиливая NK-активность у пациентов с депрессией. Будущие антидепрессанты могут быть разработаны для специфического воздействия на иммунную систему, либо блокируя действие провоспалительных цитокинов, либо увеличивая выработку противовоспалительных цитокинов. Эндоканнабиноидная система, по-видимому, играет важную роль в механизме действия клинически эффективных и потенциальных антидепрессантов и может служить мишенью для разработки новых лекарственных средств. Данные свидетельствуют о том, что эндоканнабиноидная система в коре и подкорковых структурах дифференциально изменяется в животной модели депрессии, и что влияние хронического непредсказуемого стресса (ХНС) на плотность связывания рецептора CB1 ослабляется при антидепрессивном лечении, в то время как влияние на содержание эндоканнабиноидов не ослабляется. Увеличение связывания CB1 рецепторов в амигдале после лечения имипрамином согласуется с предыдущими исследованиями, которые в совокупности показывают, что различные методы лечения, эффективные при депрессии, такие как электросудорожная терапия и лечение трициклическими антидепрессантами, повышают активность CB1 рецепторов в подкорковых лимбических структурах, таких как гиппокамп, амигдала и гипоталамус. Доклинические исследования показали, что рецептор CB1 необходим для поведенческого эффекта норадренергических антидепрессантов, но не требуется для поведенческого эффекта серотонинергических антидепрессантов. Исходя из наблюдений, что положительные эмоциональные переживания укрепляют иммунную систему, Робертс предполагает, что интенсивные позитивные эмоциональные переживания, иногда возникающие во время мистических переживаний, вызванных психоделическими препаратами, могут значительно укрепить иммунную систему. Исследования слюнной IgA подтверждают эту гипотезу, но экспериментальные тесты не проводились.

Glutamate agonists, cytokine inhibitors, vanilloid receptor agonists, catecholamine modulators, ion channel blockers, anticonvulsants, GABA agonists (including opioids and cannabinoids), COX inhibitors, acetylcholine modulators, melatonin analogs (such as Ramelton), adenosine receptor antagonists and several miscellaneous drugs (including biologics like Passiflora edulis) are being studied for their psychoneuroimmunological effects. For example, SSRIs, SNRIs and tricyclic antidepressants acting on serotonin, norepinephrine, dopamine and cannabinoid receptors have been shown to be immunomodulatory and anti inflammatory against pro inflammatory cytokine processes, specifically on the regulation of IFN gamma and IL 10, as well as TNF alpha and IL 6 through a psychoneuroimmunological process. Antidepressants have also been shown to suppress TH1 upregulation. Tricyclic and dual serotonergic noradrenergic reuptake inhibition by SNRIs (or SSRI NRI combinations), have also shown analgesic properties additionally. According to recent evidences antidepressants also seem to exert beneficial effects in experimental autoimmune neuritis in rats by decreasing Interferon beta (IFN beta) release or augmenting NK activity in depressed patients. Future antidepressants may be made to specifically target the immune system by either blocking the actions of pro inflammatory cytokines or increasing the production of anti inflammatory cytokines. The endocannabinoid system appears to play a significant role in the mechanism of action of clinically effective and potential antidepressants and may serve as a target for drug design and discovery. Data suggest that the endocannabinoid system in cortical and subcortical structures is differentially altered in an animal model of depression and that the effects of chronic, unpredictable stress (CUS) on CB1 receptor binding site density are attenuated by antidepressant treatment while those on endocannabinoid content are not. The increase in amygdalar CB1 receptor binding following imipramine treatment is consistent with prior studies which collectively demonstrate that several treatments which are beneficial to depression, such as electroconvulsive shock and tricyclic antidepressant treatment, increase CB1 receptor activity in subcortical limbic structures, such as the hippocampus, amygdala and hypothalamus. And preclinical studies have demonstrated the CB1 receptor is required for the behavioral effects of noradrenergic based antidepressants but is dispensable for the behavioral effect of serotonergic based antidepressants. Extrapolating from the observations that positive emotional experiences boost the immune system, Roberts speculates that intensely positive emotional experiences—sometimes brought about during mystical experiences occasioned by psychedelic medicines—may boost the immune system powerfully. Research on salivary IgA supports this hypothesis, but experimental testing has not been done.