Транстиретин: структура, функции и связь с амилоидными заболеваниями.

Введение

Транстиретин (TTR или TBPA) — это транспортный белок в плазме и спинномозговой жидкости, который переносит гормон щитовидной железы тироксин (T4) и ретинол в печень. Именно так транстиретин и получил свое название: он транспортирует тироксин и ретинол. Печень секретирует TTR в кровь, а хориоидное сплетение — в спинномозговую жидкость. Изначально TTR называли преальбумином (или тироксин-связывающим преальбумином), поскольку при электрофорезе он мигрировал быстрее альбумина. Название «преальбумин» считалось вводящим в заблуждение, так как он не является синтетическим предшественником альбумина. Альтернативное название TTR было предложено Девитом Гудманом в 1981 году. Белок транстиретина кодируется геном TTR, расположенным на 18-й хромосоме.

Структура

ТТR представляет собой гомотетрамер массой 55 кДа с четвертичной структурой, состоящей из димеров димеров, который синтезируется в печени, хориоидном сплетении и пигментном эпителии сетчатки для секреции в кровь, спинномозговую жидкость и глаз соответственно. Каждый мономер представляет собой полипептид из 127 аминокислотных остатков, богатый бета-листковой структурой. Ассоциация двух мономеров посредством их краевых бета-цепей формирует протяженный бета-сэндвич. Дальнейшая ассоциация двух таких димеров "лицом к лицу" образует гомотетрамерную структуру и создает два сайта связывания тироксина на тетрамер. Этот димер-димерный интерфейс, включающий два сайта связывания T4, является более слабым димер-димерным интерфейсом и первым распадается в процессе диссоциации тетрамера.

Роль в болезни

Известно, что неправильное сворачивание и агрегация ТТR связаны с амилоидными заболеваниями, включая амилоидоз ТТR дикого типа, наследственный амилоидоз ТТR, семейную амилоидную полинейропатию (FAP) и семейную амилоидную кардиомиопатию (FAC). Диссоциация тетрамера ТТR является лимитирующей стадией образования амилоидных фибрилл. Однако, мономер также должен частично денатурироваться, чтобы ТТR мог неправильно собираться, что приводит к различным агрегатным структурам, включая амилоидные фибриллы. На данный момент обнаружено не менее 114 мутаций в этом гене, вызывающих заболевания. В то время как ТТR дикого типа может диссоциировать, неправильно сворачиваться и агрегировать, приводя к SSA (сенильному системному амилоидозу), точечные мутации в ТТR дестабилизируют тетрамер, состоящий из мутантных и диких подединиц ТТR, облегчая диссоциацию и/или неправильное сворачивание и амилоидогенез. Замена валина на метионин в положении 30 (TTR V30M) является мутацией, наиболее часто ассоциированной с FAP. Вариант замены валина на изолейцин в положении 122 (TTR V122I) присутствует у 3,9% афроамериканцев и является наиболее распространенной причиной FAC. Поскольку ТТR преимущественно продуцируется в печени, замена печени, содержащей мутантный ген ТТR, на нормальную печень способна снизить уровень мутантного ТТR в организме до <5% от исходного уровня до трансплантации. Однако некоторые мутации вызывают амилоидоз ЦНС, и из-за их продукции хороидным сплетением, амилоиды ТТR ЦНС не реагируют на генную терапию, опосредованную трансплантацией печени. В 2011 году Европейское агентство лекарственных средств одобрило тафамидис (Vyndaqel) для улучшения состояния пациентов с FAP и/или периферической нервной системой и/или сердцем. В настоящее время имеются убедительные генетические и фармакологические данные (см. веб-сайт Европейского агентства лекарственных средств для результатов клинических испытаний тафамидиса), указывающие на то, что процесс образования амилоидных фибрилл приводит к дегенерации постмитотической ткани, вызывая FAP и, вероятно, FAC и SSA. Данные свидетельствуют о том, что олигомеры, образующиеся в процессе амилоидогенеза, приводят к наблюдаемой протеотоксичности. У пациентов с некоторыми нейробиологическими расстройствами, такими как шизофрения, также было обнаружено более низкое содержание транстиретина в спинномозговой жидкости. Сниженный уровень транстиретина в спинномозговой жидкости может указывать на снижение транспорта тироксина в мозге пациентов с шизофренией. Известно, что транстиретин содержит домен Gla и, следовательно, для его продукции требуется посттрансляционная модификация с участием витамина K, однако потенциальная связь между статусом витамина K и функцией щитовидной железы не изучена. Поскольку транстиретин частично продуцируется хороидным сплетением, он может использоваться в качестве иммуногистохимического маркера для папиллом хороидного сплетения, а также карцином. По состоянию на март 2015 года в США и во всем мире проводятся два клинических испытания, направленных на оценку потенциальных методов лечения амилоидоза ТТR.

TTR misfolding and aggregation is known to be associated with amyloid diseases including wild type transthyretin amyloidosis, hereditary transthyretin amyloidosis, familial amyloid polyneuropathy (FAP), and familial amyloid cardiomyopathy (FAC). TTR tetramer dissociation is known to be rate limiting for amyloid fibril formation. However, the monomer also must partially denature in order for TTR to be mis assembly competent, leading to a variety of aggregate structures, including amyloid fibrils. At least 114 disease causing mutations in this gene have been discovered. While wild type TTR can dissociate, misfold, and aggregate, leading to SSA (senile systemic amyloidosis), point mutations within TTR are known to destabilize the tetramer composed of mutant and wild type TTR subunits, facilitating more facile dissociation and/or misfolding and amyloidogenesis. A replacement of valine by methionine at position 30 (TTR V30M) is the mutation most commonly associated with FAP. A position 122 replacement of valine by isoleucine (TTR V122I) is carried by 3.9% of the African American population, and is the most common cause of FAC. Because TTR is primarily produced in the liver, replacement of a liver containing a mutant TTR gene with a normal gene is able to reduce the mutant TTR levels in the body to < 5% of pretransplant levels. Certain mutations, however, cause CNS amyloidosis, and due to their production by the choroid plexus, the CNS TTR amyloid diseases do not respond to gene therapy mediated by liver transplantation. In 2011, the European Medicines Agency approved tafamidis (Vyndaqel) for the amelioration of FAP. and/or the peripheral nervous system and/or the heart. There is now strong genetic and pharmacologic data (see European Medicines Agency website for the tafamidis clinical trial results) indicating that the process of amyloid fibril formation leads to the degeneration of post mitotic tissue causing FAP and likely FAC and SSA. Evidence points to the oligomers generated in the process of amyloidogenicity leading to the observed proteotoxicity. Transthyretin level in cerebrospinal fluid has also been found to be lower in patients with some neurobiological disorders such as schizophrenia. The reduced level of transthyretin in the CSF may indicate a lower thyroxine transport in brains of patients with schizophrenia. Transthyretin is known to contain a Gla domain, and thus be dependent for production on post translational modification requiring vitamin K, but the potential link between vitamin k status and thyroid function has not been explored. Because transthyretin is made in part by the choroid plexus, it can be used as an immunohistochemical marker for choroid plexus papillomas as well as carcinomas. As of March 2015, there are two ongoing clinical trials undergoing recruitment in the United States and worldwide to evaluate potential treatments for TTR amyloidosis.

Взаимодействия

Было показано, что транстиретин взаимодействует с перлеканом.