Введение
Нейропептид Y (NPY) — это нейропептид, состоящий из 36 аминокислот, который участвует в различных физиологических и гомеостатических процессах как в центральной, так и в периферической нервной системе. Он секретируется совместно с другими нейротрансмиттерами, такими как ГАМК и глутамат. В автономной нервной системе он продуцируется преимущественно нейронами симпатической нервной системы и является мощным сосудосуживающим средством, а также способствует росту жировой ткани. В головном мозге он вырабатывается в различных областях, включая гипоталамус, и предположительно выполняет несколько функций, таких как: увеличение потребления пищи и запасание энергии в виде жира, снижение тревожности и стресса, уменьшение болевой чувствительности, влияние на циркадные ритмы, снижение добровольного употребления алкоголя, понижение артериального давления и контроль эпилептических приступов.
Neuropeptide Y (NPY) is a 36 amino acid neuropeptide that is involved in various physiological and homeostatic processes in both the central and peripheral nervous systems. It is secreted alongside other neurotransmitters such as GABA and glutamate. In the autonomic system it is produced mainly by neurons of the sympathetic nervous system and serves as a strong vasoconstrictor and also causes growth of fat tissue. In the brain, it is produced in various locations including the hypothalamus, and is thought to have several functions, including: increasing food intake and storage of energy as fat, reducing anxiety and stress, reducing pain perception, affecting the circadian rhythm, reducing voluntary alcohol intake, lowering blood pressure, and controlling epileptic seizures.
Функция
Нейропептид Y синтезируется в ГАМКергических нейронах и действует как нейротрансмиттер при клеточной коммуникации. Нейропептид Y экспрессируется в интернейронах. NPY оказывает большинство своих эффектов через рецепторы нейропептида Y, главным образом Y1, Y2, Y4 и Y6. Субтипы Y1 и Y5 играют известную роль в стимуляции пищевого поведения, в то время как Y2 и Y4, по-видимому, участвуют в ингибировании аппетита (ощущении насыщения). Некоторые из этих рецепторов являются одними из наиболее консервативных нейропептидных рецепторов. Высокие концентрации синтеза и действия нейропептида Y обнаружены в гипоталамусе и гиппокампе, в частности в дугообразном ядре (ARC) и зубчатой извилине. Дугообразное ядро содержит одну из самых высоких концентраций NPY. Это позволяет NPY регулировать нейроэндокринную секрецию различных гипоталамусных гормонов, таких как лютеинизирующий гормон. Рецепторы NPY1 обнаружены в наибольшей плотности в зубчатой извилине, наряду с различными другими областями мозга. NPY способен модулировать митохондриальную сеть, влияя на экспрессию многих генов, участвующих в митохондриальных функциях и динамике. Было установлено, что в грудных мышцах гены, отвечающие за продукцию АТФ (неразъединяющий белок, UCP; ядерный фактор эритроид 2-подобный 2, NFE2L2) и ген динамики (митофузин 1, MFN1) были повышены (P < 0,05) при низкой дозе NPY, в то время как высокая доза снижала (P < 0,05) маркеры митохондриальной динамики (митофузин 2, MFN2; OPA1, митохондриальный динамин-подобный GTPase, OPA1) и увеличивала (P < 0,05) гены, участвующие в митохондриальном биогенезе (D-петля, активированный пероксисомным пролифератором гамма-рецептор, PPARG).
Растение клеток
Нейропептид Y был показан как играющий важную роль в нейрогенезе в различных областях мозга. Две конкретные области мозга, в которых NPY влияет на нейрогенез, – это субвентрикулярная зона и зубчатая извилина гиппокампа. В этих областях рост и пролиферация клеток продолжаются и во взрослом возрасте.
Зубчатая гируса
Дентатный жировик играет значительную роль в пролиферации клеток – процессе, модулируемом различными внутренними факторами, включая нейропептид Y. Снижение или прекращение высвобождения NPY интернейронами уменьшает рост клеток в этой области мозга. NPY влияет на нейрогенез, взаимодействуя с сигнальными путями ERK-киназы. Кроме того, NPY, действуя на Y1-рецепторы, находящиеся на мембранах клеток-предшественников, стимулирует их, увеличивая пролиферацию клеток.
Обонятельная лампочка
Было обнаружено, что после блокировки экспрессии NPY в обонятельном эпителии мыши количество обонятельных предшественников уменьшилось наполовину. Это, в свою очередь, привело к снижению общего числа обонятельных клеток, развивающихся у мышей. Данное исследование продемонстрировало влияние NPY на предшественников клеток.
Открытие
После выделения нейропептида Y (NPY) из гипоталамуса свиней в 1982 году, исследователи начали высказывать предположения о вовлеченности NPY в функции, опосредованные гипоталамусом. В исследовании 1983 года были обнаружены NPY-ергические аксонные терминалы в паравентрикулярном ядре (PVN) гипоталамуса, при этом наивысшие уровни иммунореактивности NPY были выявлены именно в PVN гипоталамуса. Шесть лет спустя, в 1989 году, Morris и соавторы сосредоточились на локализации NPY-ергических ядер в мозге. Более того, результаты in situ гибридизации, полученные в ходе исследования, показали самые высокие клеточные уровни NPY мРНК в дугообразном ядре (ARC) гипоталамуса. В 1989 году Haas и George сообщили, что локальная инъекция NPY в PVN привела к острому высвобождению кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) в мозге крысы, что доказало, что NPY-ергическая активность напрямую стимулирует высвобождение и синтез CRH. Эта работа стала основополагающей в исследованиях NPY. Значительный объем работы по изучению CRH и его роли в стрессе и расстройствах пищевого поведения, таких как ожирение, уже был выполнен в 1970-х годах. В совокупности, эти исследования положили начало пониманию роли NPY в орексигенезе, или потреблении пищи.
Алкоголизм
Роль нейропептида Y привлекла значительное внимание в связи с его участием в развитии алкоголизма, обусловленным широким спектром его физиологических эффектов. Показано, что NPY-нейроны взаимодействуют с дофаминергическими путями вознаграждения и эмоций в прилежащем ядре и миндалевидном теле соответственно. Установлено, что уровни экспрессии NPY и предпочтение алкоголя находятся в обратной зависимости. Уровень экспрессии зависит от конкретной области мозга. Это позволяет предположить, что исходный уровень NPY может влиять на врожденную склонность к употреблению алкоголя. Как уже отмечалось, уровни NPY и потребление этанола демонстрируют обратную зависимость, следовательно, повышение доступности NPY может снизить потребление алкоголя. Путем создания химического антагониста Y2-рецептора, который косвенно действовал как агонист и стимулировал Y1-рецепторы, удалось успешно снизить потребление алкоголя у крыс. Однако было показано, что длительное употребление алкоголя не влияет на экспрессию гена NPY, уровни мРНК или самого нейропептида, но изменения происходят в период абстиненции. Эти данные свидетельствуют о разнонаправленном влиянии нейропептида Y на потребление алкоголя. У обычной плодожорки есть нейропептид, сходный с NPY, известный как нейропептид F. У самцов плодожорок, испытывающих сексуальную фрустрацию, снижается уровень нейропептида F, что приводит к увеличению их добровольного потребления алкоголя.
Стресс и тревога
Нейропептид Y считается анксиолитическим эндогенным пептидом, и его уровень может изменяться под воздействием стресса. NPY связан с осью HPA и, как считается, необходим для модуляции стресса. Показано, что более высокие уровни рецепторов Y1 и Y5 в миндалевидном теле приводят к снижению уровня тревоги. Кроме того, рецептор Y1 связан с анксиолитическими эффектами в переднем мозге, а Y2 – с мостом и подавлением реакции страха, что позволяет людям лучше справляться с экстремальным стрессом. Исследования на мышах и обезьянах показывают, что повторный стресс и диета с высоким содержанием жиров и сахара стимулируют высвобождение нейропептида Y, вызывая накопление жира в области живота. Исследователи полагают, что, манипулируя уровнем NPY, можно будет устранить жир из нежелательных областей и накапливать его там, где он необходим.