Язва Бурули: Инфекционное тропическое заболевание кожи

Введение

Инфекционное тропическое заболевание

Язва Бурули вызывается кожной инфекцией бактериями Mycobacterium ulcerans. Механизм передачи M. ulcerans от окружающей среды к человеку неизвестен, но может включать укус водного насекомого или инфицирование открытых ран. Попадая в кожу, M. ulcerans растет и выделяет токсин миколактон, который блокирует нормальную функцию клеток, приводя к гибели тканей и подавлению иммунитета в месте язвы. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует лечить язву Бурули комбинацией антибиотиков рифампицина и кларитромицина. При приеме антибиотиков и правильном уходе за раной небольшие язвы обычно заживают в течение шести месяцев. Глубокие язвы и язвы на чувствительных участках тела могут потребовать хирургического вмешательства для удаления мертвой ткани или восстановления рубцовой ткани на мышцах или суставах. Даже при правильном лечении язва Бурули может заживать месяцами. Регулярная очистка и перевязка ран способствуют заживлению и предотвращают вторичные инфекции. В 2018 году ВОЗ получила 2713 сообщений о язве Бурули во всем мире. Язвы Бурули обычно имеют "подрытые края", то есть язва на несколько сантиметров шире под кожей, чем сама рана. У некоторых людей язва может заживать самостоятельно или оставаться небольшой, но не заживать годами. У других она продолжает расти вширь, а иногда и вглубь, при этом кожа на краю отмирает и отслаивается. Большие язвы могут проникать глубоко в нижележащие ткани, вызывая инфекцию костей и обнажая мышцы, сухожилия и кости. Когда язвы распространяются на мышцы и сухожилия, части этих тканей могут быть заменены рубцовой тканью, что приводит к иммобилизации части тела и стойкой инвалидности. Открытые язвы могут инфицироваться другими бактериями, вызывая покраснение, болезненность и неприятный запах раны. Симптомы обычно ограничиваются теми, которые вызваны раной; болезнь редко поражает другие части тела. Язвы Бурули могут появляться в любой части тела, но чаще всего локализуются на конечностях. Язвы наиболее распространены на нижних конечностях (примерно 62% язв во всем мире) и верхних конечностях (24%), но также могут встречаться на туловище (9%), голове или шее (3%) или половых органах (менее 1%). Всемирная организация здравоохранения классифицирует язву Бурули на три категории в зависимости от тяжести симптомов. Категория I описывает единичную небольшую язву, которая меньше, чем… Категория II описывает более крупную язву, до…, а также бляшки и более обширные отечные области, которые еще не превратились в язвы. Категория III включает язвы размером более 15 сантиметров, множественные язвы или язвы, распространившиеся на особо чувствительные участки, такие как глаза, кости, суставы или гениталии.

Buruli ulcer is caused by skin infection with bacteria called Mycobacterium ulcerans. The mechanism by which M. ulcerans is transmitted from the environment to humans is not known, but may involve the bite of an aquatic insect or the infection of open wounds. Once in the skin, M. ulcerans grows and releases the toxin mycolactone, which blocks the normal function of cells, resulting in tissue death and immune suppression at the site of the ulcer. The World Health Organization (WHO) recommends treating Buruli ulcer with a combination of the antibiotics rifampicin and clarithromycin. With antibiotic administration and proper wound care, small ulcers typically heal within six months. Deep ulcers and those on sensitive body sites may require surgery to remove dead tissue or repair scarred muscles or joints. Even with proper treatment, Buruli ulcer can take months to heal. Regular cleaning and dressing of wounds aids healing and prevents secondary infections. In 2018, WHO received 2,713 reports of Buruli ulcer globally. Buruli ulcers typically have "undermined edges", the ulcer being a few centimeters wider underneath the skin than the wound itself. In some people, the ulcer may heal on its own or remain small but linger unhealed for years. In others, it continues to grow wider and sometimes deeper, with skin at the margin dying and sloughing off. Large ulcers may extend deep into underlying tissue, causing bone infection and exposing muscle, tendon, and bone to the air. When ulcers extend into muscles and tendons, parts of these tissues can be replaced by scar tissue, immobilizing the body part and resulting in permanent disability. Exposed ulcers can be infected by other bacteria, causing the wound to become red, painful, and foul smelling. Symptoms are typically limited to those caused by the wound; the disease rarely affects other parts of the body. Buruli ulcers can appear anywhere on the body, but are typically on the limbs. Ulcers are most common on the lower limbs (roughly 62% of ulcers globally) and upper limbs (24%), but can also be found on the trunk (9%), head or neck (3%), or genitals (less than 1%). The World Health Organization classifies Buruli ulcer into three categories depending on the severity of its symptoms. Category I describes a single small ulcer that is less than Category II describes a larger ulcer, up to , as well as plaques and broader swollen areas that have not yet opened into ulcers. Category III is for an ulcer larger than 15 centimeters, multiple ulcers, or ulcers that have spread to include particularly sensitive sites such as the eyes, bones, joints, or genitals.

Причина

Язва Бурули вызывается инфекцией кожи бактерией Mycobacterium ulcerans. Язва Бурули не передается от человека к человеку. В районах, эндемичных по язве Бурули, заболевание возникает вблизи стоячих водоемов, что привело к давней гипотезе о том, что M. ulcerans каким-то образом передается человеку из водной среды. M. ulcerans широко распространен в этих средах, где он может выживать в свободном состоянии или в ассоциации с другими водными организмами. Живая M. ulcerans была выделена из водных насекомых, мхов и фекалий животных, а ее ДНК обнаружена в воде, почве, биопленках бактерий и водорослей, рыбах, раках, водных насекомых и других животных, обитающих в воде или вблизи нее. Исследовалась роль кровососущих насекомых в передаче инфекции, особое внимание уделялось комарам, гигантским водяным клопам и семейству Naucoridae. M. ulcerans иногда обнаруживается у этих насекомых, и в лабораторных условиях они иногда могут передавать бактерии. Неясно, регулярно ли эти насекомые участвуют в передаче инфекции. Существующие раны могут быть связаны с передачей болезни, и люди, которые немедленно промывают и перевязывают открытые раны, реже заболевают язвой Бурули. Ношение брюк и рубашек с длинными рукавами связано с более низким риском развития язвы Бурули, возможно, за счет предотвращения укусов насекомых или защиты ран.

Генетическая восприимчивость

Хотя язва Бурули не заразна, предрасположенность к ней иногда встречается у членов одной семьи, что позволяет предположить, что генетика может играть роль в развитии этого заболевания. Тяжелый случай язвы Бурули в бенинской семье был связан с потерей 37 килобаз хромосомы 8 в области, включающей длинную некодирующую РНК и расположенной вблизи генов бета-дефензинов – антимикробных пептидов, участвующих в иммунитете и заживлении ран. Более масштабные исследования были сосредоточены на генах, связанных с восприимчивостью к другим микобактериальным инфекциям, и выявили, что восприимчивость к язве Бурули может быть связана с вариантами в шести генах, связанных с иммунитетом: SLC11A1, PRKN, NOD2, ATG16L1, iNOS и IFNG, а также в двух длинных некодирующих РНК. Исследование геномных ассоциаций связало устойчивость к язве Бурули с вариантом гена ATG16L1, который также связан с восприимчивостью к болезни Крона.

Диагноз

Поскольку язва Бурули чаще всего встречается в условиях ограниченных ресурсов, лечение часто инициируется врачом только на основании признаков и симптомов. При наличии возможности диагноз может быть подтвержден полимеразной цепной реакцией (ПЦР) для обнаружения ДНК *M. ulcerans* или микроскопией для обнаружения микобактерий. Золотым стандартом является ПЦР в реальном времени для обнаружения последовательности ДНК, называемой IS2404, которая уникальна для *M. ulcerans*. Этот метод выявляет *M. ulcerans* у 54–84% инфицированных людей и обладает высокой специфичностью к *M. ulcerans*. В более обеспеченных медицинских учреждениях диагностика обычно основывается на результатах ПЦР. В условиях ограниченных ресурсов ПЦР часто недоступна или может быть выполнена только позднее в централизованной диагностической лаборатории. Для микроскопии жидкость обычно берется с края язвы путем тонкоигольной аспирации или мазка с края язвы. Затем жидкость окрашивается по Цилю-Нильсену, что делает микобактерии видимыми. На практике микроскопия выявляет *M. ulcerans* лишь у 30–40% инфицированных людей, что делает ее относительно нечувствительным диагностическим тестом. Для многих бактериальных инфекций золотым стандартом диагностики является выделение и культивирование инфекционного агента в лабораторных средах. *M. ulcerans* можно культивировать в лабораторных средах, но ее чрезвычайно медленный рост препятствует использованию этого метода в диагностике; даже в оптимальных условиях роста бактерии должны расти в течение 9–12 недель, прежде чем их можно будет легко обнаружить и идентифицировать. Другой метод диагностики – взятие образца ткани из язвы и исследование его с использованием гистологических красителей. Это требует более инвазивной процедуры отбора проб и оценки обученным патологоанатомом и редко используется в эндемичных районах язвы Бурули. Другие язвенные заболевания могут быть похожи на язву Бурули на различных стадиях. Узелок, появляющийся на ранних стадиях заболевания, может напоминать укус насекомого, сальную кисту, липому, онхоцеркоз, другие микобактериальные инфекции кожи или увеличенный лимфатический узел. Язвы кожи могут напоминать те, которые вызваны лейшманиозом, шанкром, плоскоклеточным раком, инфекцией *Haemophilus ducreyi* или гибелью тканей из-за нарушения кровообращения. Более распространенные поражения могут напоминать целлюлит и грибковые инфекции кожи.

As Buruli ulcer most commonly occurs in low resource settings, treatment is often initiated by a clinician based on signs and symptoms alone. Where available, diagnosis may then be confirmed by polymerase chain reaction (PCR) to detect M. ulcerans DNA or microscopy to detect mycobacteria. The gold standard test is real time PCR to detect a DNA sequence termed IS2404 that is unique to M. ulcerans. This method detects M. ulcerans in 54–84% of infected people, and is highly specific to M. ulcerans. In wealthier healthcare settings, diagnosis is routinely based on PCR results. In low resource settings, PCR is often unavailable, or can only be performed later at a centralized diagnostic laboratory. For microscopy, fluid is typically taken from the ulcer's edge by fine needle aspiration or by swabbing the edge of the ulcer. The fluid is then stained with the Ziehl–Neelsen stain which makes mycobacteria visible. In practice microscopy detects M. ulcerans in just 30–40% of infected people, making it a relatively insensitive diagnostic test. For many bacterial infections, the gold standard for diagnosis is isolating and growing the infective organism in laboratory media. M. ulcerans can be grown in laboratory media, but its extremely slow growth rate prevents this from being used diagnostically; even under optimal growth conditions, the bacteria must grow for 9 to 12 weeks before they can be easily detected and identified. Another method of diagnosis is to take a tissue sample from the ulcer and examine it under histological stains. This requires more invasive sampling and review by a trained pathologist, and is rarely used in places where Buruli ulcer is endemic. Other ulcerative diseases can appear similar to Buruli ulcer at its various stages. The nodule that appears early in the disease can resemble a bug bite, sebaceous cyst, lipoma, onchocerciasis, other mycobacterial skin infections, or an enlarged lymph node. Skin ulcers can resemble those caused by leishmaniasis, yaws, squamous cell carcinoma, Haemophilus ducreyi infection, and tissue death due to poor circulation. More diffuse lesions can resemble cellulitis and fungal infections of the skin.

Лечение

Язва Бурули лечится комбинацией антибиотиков для уничтожения бактерий и уходом за раной или хирургическим вмешательством для содействия заживлению язвы. Наиболее широко используемый режим антибиотикотерапии – это однократный пероральный прием рифампицина в день в сочетании с двукратным пероральным приемом кларитромицина в день, рекомендованный Всемирной организацией здравоохранения. В комбинации с рифампицином иногда используются и другие антибиотики, такие как ципрофлоксацин, моксифлоксацин, этамбутол, амикацин, азитромицин и левофлоксацин. Обзор Кокрана 2018 года показал, что многие используемые комбинации антибиотиков являются эффективными методами лечения, однако недостаточно доказательств, чтобы определить, какая именно комбинация является наиболее эффективной. Примерно у 1 из 5 пациентов с язвой Бурули наблюдается временное ухудшение симптомов через 3–12 недель после начала приема антибиотиков. Этот синдром, называемый парадоксальной реакцией, чаще встречается при больших язвах и язвах на туловище, а также у взрослых, чем у детей. Считается, что парадоксальная реакция при язве Бурули обусловлена реакцией иммунной системы на рану по мере гибели бактерий и рассеивания миколактона, подавляющего иммунитет. Небольшие или средние язвы (категории ВОЗ I и II) обычно заживают в течение шести месяцев после антибиотикотерапии, в то время как заживление больших язв может занять более двух лет. Учитывая длительное время заживления, уход за раной является важной частью лечения язвы Бурули. Всемирная организация здравоохранения рекомендует стандартные методы ухода за раной: накрывать язву, чтобы она оставалась влажной и защищенной от дальнейшего повреждения; регулярно менять повязки для поддержания чистоты язвы, удаления избыточной жидкости и предотвращения инфекции. Иногда для ускорения заживления проводится хирургическое вмешательство для удаления некротических тканей язвы, пересадки здоровой кожи на рану или удаления рубцовой ткани, которая может деформировать мышцы и суставы. Специализированные повязки для ран, разработанные для неинфекционных причин образования язв, иногда используются для лечения язвы Бурули, но в условиях ограниченных ресурсов они могут быть непомерно дорогими.

Buruli ulcer is treated through a combination of antibiotics to kill the bacteria, and wound care or surgery to support the healing of the ulcer. The most widely used antibiotic regimen is once daily oral rifampicin plus twice daily oral clarithromycin, recommended by the World Health Organization. Several other antibiotics are sometimes used in combination with rifampicin, namely ciprofloxacin, moxifloxacin, ethambutol, amikacin, azithromycin, and levofloxacin. A 2018 Cochrane review suggested that the many antibiotic combinations being used are effective treatments, but there is insufficient evidence to determine if any combination is the most effective. Approximately 1 in 5 people with Buruli ulcer experience a temporary worsening of symptoms 3 to 12 weeks after they begin taking antibiotics. This syndrome, called a paradoxical reaction, is more common in those with larger ulcers and ulcers on the trunk, and occurs more frequently in adults than in children. The paradoxical reaction in Buruli ulcer is thought to be due to the immune system responding to the wound as bacteria die and the immune suppressing mycolactone dissipates. Small or medium sized ulcers (WHO categories I and II) typically heal within six months of antibiotic treatment, whereas larger ulcers can take over two years to fully heal. Given the long healing times, wound care is a major part of treating Buruli ulcer. The World Health Organization recommends standard wound care practices: covering the ulcer to keep it moist and protected from further damage; regularly changing wound dressings to keep the ulcer clean, removing excess fluid, and helping prevent infection. Treatment sometimes includes surgery to speed healing by removing necrotic ulcer tissue, grafting healthy skin over the wound, or removing scar tissue that can deform muscles and joints. Specialized wound dressings developed for non infectious causes of ulcer are occasionally used for treating Buruli ulcer, but can be prohibitively expensive in low resource settings.

Профилактика

Язву Бурули можно предотвратить, избегая контакта с водными средами в эндемичных районах, хотя это может быть невозможно для людей, живущих в этих районах. Риск заражения можно снизить, нося одежду с длинными рукавами и брюки, используя репелленты от насекомых, а также очищая и закрывая любые раны сразу после их обнаружения. Специфической вакцины для профилактики язвы Бурули не существует. Причина этих медленно заживающих язв была установлена 50 лет спустя, в 1948 году, когда Питер МакКаллум, Жан Толхерст, Глен Бакл и Х. А. Сисонс из Института Бейкера при больнице Альфред описали серию случаев из города Бейрнсдейл (Виктория), выделили микобактерию, вызывающую заболевание, и показали, что она способна вызывать язвы у лабораторных крыс. В последующие десятилетия было зарегистрировано больше случаев в Африке. Особенно высокая распространенность в округе Бурули (Уганда) привела к тому, что болезнь стала широко известна как «Язва Бурули». В 1998 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) запустила Глобальную инициативу по борьбе с язвой Бурули с целью координации международных усилий по контролю над заболеванием. В 2004 году последовала Резолюция ВОЗ WHA57.1, призывающая страны-члены поддержать Глобальную инициативу и увеличить финансирование исследований в области диагностики и лечения язвы Бурули. Повышенный интерес к язве Бурули был вызван ее отнесением к категории «забытых тропических болезней», впервые в статье, опубликованной в журнале PLOS Medicine в 2005 году, а затем и самой ВОЗ, и журналом PLOS Neglected Tropical Diseases. С момента описания заболевания язва Бурули лечилась хирургическим путем с удалением всех пораженных тканей, за которым следовал длительный уход за раной. Этот метод лечения был дорогостоящим, иногда приводил к деформации и часто оказывался неэффективным, с рецидивами язв вплоть до трети случаев. Лечение значительно улучшилось в 2004 году, когда ВОЗ рекомендовала восьминедельный курс ежедневного приема рифампицина внутрь и инъекций стрептомицина. Введение антибиотиков снизило частоту рецидивов язв до менее 2% случаев. Однако стрептомицин может быть токсичен для ушей и почек, а проведение ежедневных инъекций затруднено в условиях ограниченных ресурсов. В 2017 году ВОЗ обновила свои рекомендации, предложив заменить стрептомицин пероральным антибиотиком – кларитромицином.

Buruli ulcer can be prevented by avoiding contact with aquatic environments in endemic areas, although this may not be possible for people living in these areas. The risk of acquiring it can be reduced by wearing long sleeves and pants, using insect repellent, and cleaning and covering any wounds as soon as they are noticed. There is no specific vaccine for preventing Buruli ulcer. The cause of these slow healing ulcers was identified 50 years later in 1948, when Peter MacCallum, Jean Tolhurst, Glen Buckle, and H. A. Sissons at The Alfred Hospital's Baker Institute described a series of cases from Bairnsdale, Victoria, isolated the causative mycobacterium, and showed it could cause ulcers in laboratory rats. Over the following decades, more cases were described in Africa. A particularly high prevalence in Uganda's Buruli County led to the disease becoming more widely known as "Buruli ulcer". In 1998, the World Health Organization started the Global Buruli Ulcer Initiative with the aim of coordinating global efforts to control the disease. This was followed in 2004 by World Health Organization Resolution WHA57.1 calling upon member countries to support the Global Buruli Ulcer Initiative and increase research on Buruli ulcer diagnostics and treatment. Interest in Buruli ulcer has been encouraged by its branding as a "neglected tropical disease", first in a 2005 PLOS Medicine article, and later by both the World Health Organization and PLOS Neglected Tropical Diseases. From the time the disease was described, Buruli ulcer was treated with surgery to remove all affected tissue, followed by prolonged wound care. This treatment regimen was expensive, sometimes disfiguring, and often ineffective, ulcers recurring in up to a third of cases. Treatment dramatically improved in 2004, when the World Health Organization recommended an eight week course of daily oral rifampicin and injected streptomycin. The introduction of antibiotics reduced the rate of ulcer recurrence to fewer than 2% of cases. However, streptomycin can be toxic to the ears and kidneys, and administering daily injections is challenging in low resource settings. In 2017, the World Health Organization updated its recommendation to replace streptomycin with the oral antibiotic clarithromycin.

Исследования

Язва Бурули является предметом научных исследований с момента описания M. ulcerans в 1948 году и установления того, что эта бактерия способна вызывать язвы у лабораторных животных. Хотя несколько видов животных восприимчивы к язвам, вызванным M. ulcerans, мыши (особенно мыши линий BALB/c и C57BL/6) наиболее часто используются для моделирования язвы Бурули в современных лабораториях. Поскольку M. ulcerans может расти только при относительно низких температурах, мышей обычно заражают в участках тела, лишенных шерсти: ухе, хвосте или подушечке лапы. После введения бактерии удваиваются каждые три-четыре дня, а первые признаки поражения кожи проявляются через три-четыре недели. Эта мышиная модель язвы Бурули в основном используется для тестирования антибиотиков. Комбинации антибиотиков, режимы дозирования и продолжительность лечения, применяемые в настоящее время, впервые были протестированы на лабораторных мышах, инфицированных в контролируемых условиях. Некоторые платформы для вакцин были протестированы на мышах, инфицированных M. ulcerans, в основном на основе штамма Mycobacterium bovis, используемого в вакцине БЦЖ. Вакцина БЦЖ и ее модификации, экспрессирующие антигены M. ulcerans, продлевают выживаемость мышей после заражения M. ulcerans. По состоянию на 2019 год ни одна из протестированных вакцин не обеспечивает полной защиты мышей от инфекции. M. ulcerans можно культивировать в лабораторных средах, однако медленный рост бактерии затрудняет ее изучение. Для формирования видимых колоний бактериям, помещенным в лабораторные среды, может потребоваться до трех месяцев. Штаммы M. ulcerans, используемые в лабораториях, менее стандартизированы, чем мыши, которых они заражают; различные лаборатории используют разные штаммы, исходя из удобства и доступности. Особенно распространены три штамма M. ulcerans, каждый из которых был выделен от инфицированного человека: "Cu001", выделенный в Адзопе (Кот-д’Ивуар) в 1996 году; "Mu1615", выделенный в Малайзии в 1960-х годах; и "S1013", выделенный в Камеруне в 2010 году.