Введение
Абстрактное описание молекулярных характеристик
В медицинской химии и молекулярной биологии фармакофор – это абстрактное описание молекулярных характеристик, необходимых для молекулярного распознавания лиганда биологической макромолекулой. IUPAC определяет фармакофор как «совокупность стерических и электронных особенностей, необходимых для обеспечения оптимальных супрамолекулярных взаимодействий с конкретной биологической мишенью и запуска (или блокирования) ее биологического ответа». Модель фармакофора объясняет, как структурно разнообразные лиганды могут связываться с одним и тем же рецепторным участком. Кроме того, фармакофорные модели могут использоваться для идентификации новых лигандов, способных связываться с тем же рецептором, посредством de novo дизайна или виртуального скрининга.
Особенности
Типичные характеристики фармакофора включают гидрофобные центроиды, ароматические кольца, акцепторы или доноры водородных связей, катионы и анионы. Эти фармакофорные точки могут располагаться непосредственно на лиганде или представлять собой спроецированные точки, предположительно находящиеся в рецепторе. Для выявления новых лигандов необходимо, чтобы эти характеристики соответствовали различным химическим группам с похожими свойствами. Взаимодействия лиганд-рецептор обычно носят характер "полярно-положительного", "полярно-отрицательного" или "гидрофобного" взаимодействия. Хорошо определенная модель фармакофора включает в себя как гидрофобные объемы, так и векторы водородных связей.
Приложения
В современной вычислительной химии фармакофоры используются для определения ключевых характеристик одной или нескольких молекул, обладающих одинаковой биологической активностью. Затем в базе данных разнообразных химических соединений можно искать другие молекулы, которые разделяют те же характеристики, расположенные в той же относительной ориентации. Фармакофоры также используются в качестве отправной точки для разработки 3D QSAR-моделей. Эти инструменты и связанное с ними понятие "привилегированных структур", которые определяются как молекулярные каркасы, способные, посредством продуманных структурных модификаций, предоставлять полезные лиганды для более чем одного типа рецепторов или ферментов, способствуют разработке лекарственных препаратов.
История
Исторически современное представление о фармакофоре было популяризировано Лемонтом Киром, который упомянул эту концепцию в 1967 году и использовал термин в публикации в 1971 году. Тем не менее, Ф. В. Шулер в книге, написанной в 1960-х годах, использовал выражение "фармакофорический фрагмент", которое соответствует современному пониманию. Развитие этой концепции часто ошибочно приписывают Полу Эрлиху. Однако ни в предполагаемом источнике, ни в каких-либо других его работах не встречается термин "фармакофор" и не используется сама концепция.