Синдром Хурлера: генетическое заболевание накопления гликозаминогликанов.

Введение

Генетическое расстройство

Синдром Хёрлера, также известный как мукополисахаридоз I типа (MPS IH), болезнь Хёрлера и ранее – гаргойлизм, – это генетическое расстройство, которое приводит к накоплению в лизосомах крупных молекул сахара, называемых гликозаминогликанами (GAG). Неспособность расщеплять эти молекулы вызывает широкий спектр симптомов, обусловленных повреждением различных органов и систем, включая, но не ограничиваясь, нервную систему, скелетную систему, глаза и сердце. В основе заболевания лежит дефицит альфа-L-идуронидазы – фермента, отвечающего за расщепление GAG. При отсутствии этого фермента в организме накапливаются дерматансульфат и гепарансульфат. Симптомы проявляются в детском возрасте и обычно приводят к ранней смерти. К другим, менее тяжелым формам МПС I типа относятся синдром Хёрлера-Шейе (MPS IHS) и синдром Шейе (MPS IS). Синдром Хёрлера классифицируется как лизосомное заболевание накопления. Он клинически связан с синдромом Хантера (MPS II); однако синдром Хантера сцеплен с X-хромосомой, а синдром Хёрлера наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Признаки и симптомы

Дети с синдромом Хёрлера могут выглядеть здоровыми при рождении и развивать симптомы в течение первых лет жизни. Симптомы варьируются у разных пациентов. Одной из первых аномалий, которую можно обнаружить, является утяжеление черт лица; эти симптомы могут начинаться в возрасте 3–6 месяцев. Голова может быть большой с выступающими лобными костями. Череп может быть удлиненным. Нос может иметь уплощенную спинку с постоянными выделениями из носа. Глазницы могут быть широко расставлены, а глаза – выпячиваться. Губы могут быть большими, и пораженные дети могут постоянно держать челюсти приоткрытыми. Скелетные аномалии обычно проявляются примерно в 6 месяцев, но могут не быть клинически заметными до 10–14 месяцев. У пациентов могут развиваться изнуряющие деформации позвоночника и тазобедренных суставов, синдром запястного канала и скованность суставов. В младенчестве пациенты могут иметь нормальный рост, но прекращают расти к двум годам. Их рост редко превышает 1 метр. Другие ранние симптомы могут включать паховую и пупочную грыжи. Они могут присутствовать при рождении или развиться в течение первых месяцев жизни. Помутнение роговицы и дегенерация сетчатки могут возникнуть в течение первого года жизни, приводя к слепоте. Увеличение печени и селезенки – обычное явление. Нарушений функции органов нет, но отложение ГАГ в этих органах может привести к значительному увеличению их размеров. У пациентов также может быть диарея. Возможно развитие порока аортального клапана. Обструкция дыхательных путей встречается часто, обычно вторично из-за аномалий шейных позвонков. Инфекции верхних и нижних дыхательных путей могут быть частыми. Задержка развития может стать заметной в возрасте 1–2 лет, при этом максимальный функциональный возраст составляет 2–4 года. За этим следует прогрессирующее ухудшение состояния. У большинства детей развивается ограниченная способность к речи. Смерть обычно наступает к 10 годам. Поскольку синдром Хёрлера – это аутосомно-рецессивное заболевание, у больных имеются две нефункционирующие копии гена. Человек, родившийся с одной нормальной и одной дефектной копией, называется носителем. Они будут производить меньше α-L-идуронидазы, чем человек с двумя нормальными копиями гена. Однако снижение выработки фермента у носителей остается достаточным для нормальной функции; у человека не должно проявляться никаких симптомов заболевания.

Children with Hurler syndrome may appear normal at birth and develop symptoms over the first years of life. Symptoms vary between patients. One of the first abnormalities that may be detected is coarsening of the facial features; these symptoms can begin at 3–6 months of age. The head can be large with prominent frontal bones. The skull can be elongated. The nose can have a flattened nasal bridge with continuous nasal discharge. The eye sockets may be widely spaced, and the eyes may protrude from the skull. The lips can be large, and affected children may hold their jaws open constantly. Skeletal abnormalities occur by about age 6 months, but may not be clinically obvious until 10–14 months. Patients may experience debilitating spine and hip deformities, carpal tunnel syndrome, and joint stiffness. Patients may be normal height in infancy, but stop growing by the age of two years. They may not reach a height of greater than 4 feet (1 m). Other early symptoms may include inguinal and umbilical hernias. These may be present at birth, or they may develop within the first months of life. Clouding of the cornea and retinal degeneration may occur within the first year of life, leading to blindness. Enlarged liver and spleen are common. There is no organ dysfunction, but GAG deposition in these organs may lead to a massive increase in size. Patients may also have diarrhea. Aortic valve disease may occur. Airway obstruction is frequent, usually secondary to abnormal cervical vertebrae. Upper and lower respiratory tract infections can be frequent. Developmental delay may become apparent by age 1–2 years, with a maximum functional age of 2–4 years. Progressive deterioration follows. Most children develop limited language capabilities. Death usually occurs by age 10. Because Hurler syndrome is an autosomal recessive disorder, affected persons have two nonworking copies of the gene. A person born with one normal copy and one defective copy is called a carrier. They will produce less α L iduronidase than an individual with two normal copies of the gene. The reduced production of the enzyme in carriers, however, remains sufficient for normal function; the person should not show any symptoms of the disease.

Механизмы

Ген IDUA отвечает за кодирование фермента, называемого альфа-L-идуронидазой. Альфа-L-идуронидаза посредством гидролиза расщепляет молекулу, называемую несульфатированной альфа-L-идуроновой кислотой. Это уроновая кислота, содержащаяся в гликозаминогликанах (ГАГ) дерматан сульфате и гепаран сульфате. Фермент альфа-L-идуронидаза локализован в лизосомах. При недостаточной ферментативной активности эти ГАГ не могут нормально расщепляться.

Диагноз

Диагноз часто можно поставить на основании клинического осмотра и анализов мочи (избыток мукополисахаридов выделяется с мочой). Для точной диагностики одного из мукополисахаридозов также используются энзимные тесты (исследование различных клеток или жидкостей организма в культуре на наличие дефицита ферментов). Пренатальная диагностика с помощью амниоцентеза и биопсии хориона позволяет установить, несет ли плод копию дефектного гена или поражен этим заболеванием. Генетическое консультирование может помочь родителям с семейной историей мукополисахаридозов определить, являются ли они носителями мутировавшего гена, вызывающего эти заболевания.

Классификация

Все представители семейства мукополисахаридозов также относятся к лизосомным болезням накопления. Мукополисахаридоз I типа (МПС I) подразделяется на три подтипа в зависимости от степени тяжести симптомов. Все три типа возникают из-за отсутствия или сниженной активности одного и того же фермента. МПС IH (синдром Хёрлера) – наиболее тяжелый из подтипов МПС I. Два других подтипа – МПС IS (синдром Шейе) и МПС IHS (синдром Хёрлера-Шейе). В связи со значительным перекрытием симптомов при синдроме Хёрлера, синдроме Хёрлера-Шейе и синдроме Шейе, некоторые источники считают эти термины устаревшими. Вместо этого МПС I можно классифицировать на "тяжелую" и "атипичную" формы.

Лечение

В настоящее время не существует лекарства от синдрома Херлера. Ферментозаместительная терапия идуронидазой (Aldurazyme) может улучшить функцию легких и подвижность. Она может снизить количество углеводов, неправильно накапливающихся в органах. Хирургическая коррекция деформаций рук и ног может потребоваться. Хирургия роговицы может помочь облегчить проблемы со зрением. Дети часто не имеют доступа к подходящему донору костного мозга. В таких случаях трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от неродственных доноров может увеличить выживаемость, уменьшить выраженность физических признаков заболевания и улучшить когнитивные функции. Осложнениями этого лечения могут быть реакция "трансплантат против хозяина".

Прогноз

Британское исследование 2008 года показало медианную ожидаемую продолжительность жизни пациентов с синдромом Хёрлера в 8,7 лет. Для сравнения, медианная продолжительность жизни для всех форм МПС I составила 11,6 лет. У пациентов, успешно перенесших трансплантацию костного мозга, двухлетняя выживаемость составила 68%, а десятилетняя – 64%. У пациентов, не получивших трансплантацию костного мозга, продолжительность жизни была значительно сокращена, медианный возраст составил 6,8 года. В целом, частота встречаемости всех мукополисахаридозов составляет примерно один случай на 25 000 новорожденных в Соединенных Штатах. Компания Sangamo Therapeutics, расположенная в Ричмонде, штат Калифорния, в настоящее время проводит клиническое исследование, включающее редактирование генов с использованием нуклеаз цинковых пальцев (ZFN) для лечения МПС I.

История

В 1919 году немецкий педиатр Гертруд Хёрлер описала синдром, характеризующийся помутнением роговицы, аномалиями скелета и умственной отсталостью. Подобное заболевание, известное как "гаргоилизм", было описано в 1917 году Чарльзом А. Хантером. Хёрлер не упоминала работу Хантера. Вероятно, это произошло из-за перебоев в коммуникациях, вызванных Первой мировой войной, и она не была осведомлена о его исследовании. В настоящее время под синдромом Хёрлера понимают МПС IH, а под синдромом Хантера – МПС II. В 1962 году Шейе выявил более легкую форму МПС I, что привело к выделению синдрома Шейе.