Классический путь комплемента: активация, функции и роль в заболеваниях.
Classical complement pathway
Классический путь комплемента: активация иммунной системы антителами IgG и IgM. Важный каскад реакций для формирования мембранного атакующего комплекса.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Аспект иммунной системы
Aspect of the immune system
Классический путь комплемента – один из трех путей активации системы комплемента, являющейся частью иммунной системы. Классический путь комплемента инициируется комплексами антиген-антитело, при участии изотипов антител IgG и IgM.
The classical complement pathway is one of three pathways which activate the complement system, which is part of the immune system. The classical complement pathway is initiated by antigen antibody complexes with the antibody isotypes IgG and IgM.
Каскад дополнения
Классический путь отличается от других путей комплемента своими уникальными факторами активации и последовательностью каскада. Активация пути комплемента классическим, лектиновым или альтернативным путями сопровождается каскадом реакций, который в конечном итоге приводит к образованию комплекса мембранной атаки.
The classical pathway is distinct from the other complement pathways in its unique activation triggers and cascade sequence. Activation of the complement pathway through the classical, lectin or alternative complement pathway is followed by a cascade of reactions eventually leading to the membrane attack complex.
Введение
Классический путь комплемента может быть инициирован связыванием комплексов антиген-антитело с белком C1q. Глобулярные домены C1q распознают и связываются с Fc-фрагментом антител IgG или IgM. Эти глобулярные домены C1q также могут связываться с бактериальными и вирусными поверхностными белками, апоптотическими клетками и белками острой фазы. В отсутствие этих факторов активации C1q входит в состав неактивного комплекса C1, состоящего из шести молекул C1q, двух молекул C1r и двух молекул C1s.
The classical complement pathway can be initiated by the binding of antigen antibody complexes to the C1q protein. The globular regions of C1q recognize and bind to the Fc region of antibody isotypes IgG or IgM. These globular regions of C1q can also bind to bacterial and viral surface proteins, apoptotic cells, and acute phase proteins. In the absence of these activation factors, C1q is part of the inactive C1 complex which consists of six molecules of C1q, two molecules of C1r, and two molecules of C1s.
Формирование C3-конвертазы.
C4b, связанный с поверхностью, служит рецептором для связывания C2.
Surface bound C4b acts as a receptor for the binding of C2.
Клиническое значение
Из-за своей роли во врожденной иммунной системе, классический комплемент вовлечен в развитие ряда заболеваний, связанных с патогенами. Комплемент отвечает за иммунно-воспалительный ответ в жировой ткани, который связан с развитием ожирения. Ожирение, в свою очередь, приводит к аномально высокому уровню активации комплемента посредством продукции компонента C1 классического пути, что может привести к воспалению тканей и, в конечном итоге, к инсулинорезистентности, однако точные механизмы, вызывающие это, пока неизвестны. Этот процесс включает создание синтетических пептидов, нацеленных на консервативные области в белках, специфичных для ВИЧ, и индуцирующих специфический иммунный ответ с участием IgG-антител. Это важно для воздействия на вирус на внутриклеточной стадии, поскольку антитела, специфичные к синтетическим пептидам, могут запускать классический путь комплемента и вызывать гибель ВИЧ-инфицированных клеток. Также показано, что классическая активация комплемента эффективна в борьбе с метициллин-резистентным Staphylococcus aureus. Обнаружено, что определенные варианты IgM-антител связываются с метициллин-резистентным Staphylococcus aureus, и эти IgM оказались критически важными для активации комплемента по классическому пути и последующего уничтожения бактерий. Терапии, использующие классическую активацию комплемента, показали эффективность в воздействии на раковые клетки и их уничтожении, а также в разрушении опухолей. Тахиплезин, небольшой пептид, демонстрирует эти эффекты. При инъекции в целевую ткань он стимулирует рекрутирование C1q и активирует последующие события, в конечном итоге приводящие к образованию комплекса C5b-9, который повреждает опухолевые клетки и вызывает их гибель. Нарушение регуляции классического пути комплемента из-за дефицита ингибитора C1 приводит к эпизодической ангиоэдеме. Ингибитор C1 контролирует процессы, обеспечивающие поддержание сосудистой проницаемости. Следовательно, уровни ингибитора C1 ниже 50% от нормы приводят к увеличению сосудистой проницаемости, что характерно для ангиоэдемы. Дефицит белка C1q классического пути комплемента может привести к развитию системной красной волчанки. Среди множества функций C1q, он инициирует удаление иммунных комплексов и апоптотических клеток путем активации классического пути и прямого связывания с фагоцитами. Следовательно, системная красная волчанка, вызванная недостатком C1q, характеризуется накоплением аутоантител и апоптотических клеток.
Because of its role in the innate immune system classical complement has been implicated in a number of pathogen related disorders. Complement is responsible for immune inflammatory response in adipose tissues which has been implicated in the development of obesity. Obesity in turn results in an abnormally high level of complement activation via production of the C1 component of the classical pathway, which can lead to tissue inflammation and eventually insulin resistance, however the exact mechanisms that causes this is yet unknown. This process involves creating synthetic peptides that target conserved regions in HIV specific proteins and induce an antibody specific immune response through IgG antibodies. This is important for targeting the virus in its intracellular phase because the antibodies specific to the synthetic peptides can trigger the classical complement pathway and induce the death of HIV infected cells. Classical complement activation has also been shown to combat Methicillin resistant Staphylococcus aureus. Certain variants of the IgM antibody were found to bind the Methicillin resistant Staphylococcus aureus these IgM were found to be critical in complement activation through the classical pathway and subsequent destruction of the bacteria. Therapies that utilize classical complement activation have been shown to be effective in targeting and killing cancer cells and destroying tumors. Tachyplesin, a small peptide, has been shown to exhibit these effects. When injected into target tissue encourages recruitment of C1q and activates downstream events, eventually leading to the formation of the C5b 9 complex which damages tumor cells, killing them. Lack of regulation of the classical complement pathway through the deficiency in C1 inhibitor results in episodic angioedema. C1 inhibitor controls the processes involved in maintaining vascular permeability. As a result, C1 inhibitor levels of less than 50% of the standard lead to increased vascular permeability, characteristic of angioedema. Deficiency in the C1q protein of the classical complement pathway can lead to development of systemic lupus erythematosus. Among the many functions of C1q, C1q triggers clearance of immune complexes and apoptotic cells by activating the classical pathway and binding directly onto phagocytes. Consequently, systemic lupus erythematosus from insufficient amounts of C1q is characterized by the accumulation of autoantibodies and apoptotic cells.