Введение

Химическое соединение

Аденозин (символ А) — это органическое соединение, широко распространенное в природе в виде разнообразных производных. Молекула состоит из аденина, соединенного с рибозой посредством β-N9-гликозидной связи. Аденозин является одним из четырех нуклеозидных строительных блоков РНК (а его производное дезоксиаденозин — строительным блоком ДНК), которые необходимы для всей жизни на Земле. К его производным относятся переносчики энергии аденозинмоно-, ди- и трифосфат, также известные как АМФ/АДФ/АТФ. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) играет важную роль в передаче сигналов. Аденозин используется в качестве внутривенного препарата для лечения некоторых сердечных аритмий. Аденозил (сокращенно Ado или 5' dAdo) — это химическая группа, образующаяся при удалении 5'-гидроксильной (OH) группы. Он содержится в аденозилкобаламине (активной форме витамина B12) и в качестве радикала в ферментах, использующих радикал SAM.

Суправентрикулярная тахикардия

У пациентов с суправентрикулярной тахикардией (SVT) аденозин используется для диагностики и восстановления синусового ритма. Некоторые виды СВТ можно успешно купировать с помощью аденозина, включая любые реципрокные аритмии, для поддержания которых необходим АВ-узел, например, АВ-реципрокная тахикардия (АВРТ) и АВ-узловая реципрокная тахикардия (АВНРТ). Кроме того, аденозин иногда может быть использован для купирования предсердной тахикардии. Быстрые ритмы сердца, локализованные в предсердиях (например, фибрилляция предсердий и трепетание предсердий) или желудочках (например, мономорфная желудочковая тахикардия) и не включающие АВ-узел в цепь реципрокности, обычно не купируются аденозином. Однако в таких случаях аденозин временно замедляет частоту сердечных сокращений желудочков.

Ядерное стрессовое испытание

Аденозин используется в качестве вспомогательного средства при таллиевой (TI 201) или технециевой (Tc99m) сцинтиграфии миокарда (ядерная стресс-проба) у пациентов, которые не могут переносить достаточную нагрузку при проведении стресс-теста с физической нагрузкой.

Дозировка

При назначении для оценки или лечения суправентрикулярной тахикардии (SVT) начальная доза составляет от 6 до 12 мг, в зависимости от установленного порядка или предпочтений врача, в виде быстрой парентеральной инфузии. Ввиду крайне короткого периода полувыведения аденозина, внутривенный катетер устанавливается максимально близко к сердцу, например, в локтевую ямку. После введения часто следует промывание 10–20 мл физиологического раствора. Если эффект отсутствует (то есть не наблюдается преходящая АВ-блокада), через 1–2 минуты после первой дозы можно ввести дозу 12 мг. При использовании для расширения артерий, например, при проведении "стресс-теста", обычно применяется дозировка 0,14 мг/кг/мин, вводимая в течение 4 или 6 минут, в зависимости от протокола. Рекомендуемая доза может быть увеличена у пациентов, принимающих теофиллин, поскольку метилксантины препятствуют связыванию аденозина с рецепторами. Дозу часто снижают пациентам, принимающим дипиридамол (Персантин) и диазепам (Валиум), так как аденозин усиливает действие этих препаратов. Рекомендуемая доза также уменьшается вдвое у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда, шоком, гипоксией и/или хроническими заболеваниями печени или почек, а также у пожилых пациентов.

Взаимодействие лекарственных средств

Дипиридамол усиливает действие аденозина, что требует использования более низких доз. Метилксантины (например, кофеин, содержащийся в кофе, теофиллин, содержащийся в чае, или теобромин, содержащийся в шоколаде) имеют пуриновую структуру и связываются с некоторыми из тех же рецепторов, что и аденозин. Метилксантины выступают в роли конкурентных антагонистов аденозина и могут снижать его фармакологические эффекты. Людям, употребляющим большое количество метилксантинов, может потребоваться увеличение дозы аденозина. Кофеин действует, блокируя связывание аденозина с аденозиновым A1-рецептором, что усиливает высвобождение нейромедиатора ацетилхолина. Кофеин также повышает уровень циклического АМФ посредством неселективного ингибирования фосфодиэстеразы. "Структура кофеина в трех измерениях схожа со структурой аденозина", что позволяет ему связываться с рецепторами и блокировать их.

Фармакологические эффекты

Аденозин – это эндогенный пуриновый нуклеозид, который модулирует множество физиологических процессов. Клеточная передача сигналов аденозином осуществляется посредством четырех известных подтипов аденозиновых рецепторов (A1, A2A, A2B и A3). Внеклеточные концентрации аденозина в нормальных клетках составляют приблизительно 300 нМ; однако, в ответ на повреждение клеток (например, в воспаленной или ишемизированной ткани) эти концентрации быстро возрастают (600–1200 нМ). Таким образом, при стрессе или травме основная функция аденозина заключается в цитопротекции, предотвращающей повреждение тканей при гипоксии, ишемии и судорожной активности. Активация рецепторов A2A вызывает комплекс реакций, которые в целом можно классифицировать как противовоспалительные. Ферментативное образование аденозина может обладать противовоспалительным или иммуносупрессивным действием.

Аденозин-рецепторы

Все подтипы аденозиновых рецепторов (A1, A2A, A2B и A3) являются рецепторами, сопряженными с G-белком. Четыре подтипа рецепторов далее классифицируются в зависимости от их способности стимулировать или ингибировать активность аденилатциклазы. A1-рецепторы связываются с Gi/o и снижают уровень цАМФ, в то время как A2-аденозиновые рецепторы связываются с Gs, что стимулирует активность аденилатциклазы. Кроме того, A1-рецепторы связываются с Go, что, как сообщается, опосредует ингибирование аденозином кальциевой проводимости, в то время как A2B- и A3-рецепторы также связываются с Gq и стимулируют активность фосфолипазы. Исследователи из Корнелльского университета недавно показали, что аденозиновые рецепторы играют ключевую роль в открытии гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). У мышей, которым вводили аденозин, наблюдалось увеличение транспорта через ГЭБ антител к амилоидным бляшкам и пролекарств, связанных с болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера, рассеянным склерозом и раком центральной нервной системы.

Рецептор секретагога грелина/гормона роста

Аденозин является эндогенным агонистом грелинового/секретагогического рецептора гормона роста. Однако, в отличие от других агонистов этого рецептора, аденозин, хотя и способен увеличивать аппетит, не способен индуцировать секрецию гормона роста и повышать его уровень в плазме крови. Он также вызывает эндотелиально-зависимую релаксацию гладкой мускулатуры, находящейся в стенках артерий. Это приводит к расширению "нормальных" сегментов артерий, то есть участков, где эндотелий не отделен от средней оболочки атеросклеротической бляшкой. Эта особенность позволяет врачам использовать аденозин для диагностики закупорки коронарных артерий, усиливая разницу между нормальными и пораженными сегментами. Введение аденозина также снижает кровоток в коронарных артериях за местом окклюзии. Другие коронарные артерии расширяются при введении аденозина, в то время как сегмент за окклюзией уже максимально расширен, что называется коронарным "воровством" кровотока. Это приводит к уменьшению поступления крови в ишемизированную ткань, что, в свою очередь, вызывает характерную боль в груди.

Метаболизм

Аденозин, используемый в качестве вторичного посредника, может образовываться в результате de novo биосинтеза пуринов через аденозинмонофосфат (АМФ), хотя нельзя исключать существование и других путей. Попадая в кровоток, аденозин расщепляется аденозиндеаминазой, присутствующей в эритроцитах и стенке сосудов. Дипиридамол, ингибитор транспортера аденозиновых нуклеозидов, способствует накоплению аденозина в крови. Это приводит к увеличению коронарного вазодилатации. Дефицит аденозиндеаминазы является известной причиной иммунодефицитных состояний.

Вирусы

Сообщается, что аналог аденозина NITD008 напрямую ингибирует рекомбинантную РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса денге, прекращая синтез РНК-цепи. Это взаимодействие подавляет пиковую виремию и повышение уровня цитокинов, а также предотвращает летальность у инфицированных животных, что открывает возможность разработки нового метода лечения этого флавивируса. Показано, что аналог 7-деазааденозина ингибирует репликацию вируса гепатита С. BCX4430 оказывает защитное действие против вирусов Эбола и Марбурга. Такие аналоги аденозина потенциально могут быть использованы в клинической практике, поскольку их можно принимать внутрь.

Противовоспалительные свойства

Аденозин считается противовоспалительным средством, действующим через рецептор A2A. Эксперименты на животных показали, что местное нанесение аденозина на раны стоп при сахарном диабете значительно ускоряет восстановление и реконструкцию тканей. В настоящее время проводятся клинические исследования местного применения аденозина для лечения нарушений заживления ран и сахарного диабета у людей. Антивоспалительное действие метотрексата может быть связано со стимуляцией высвобождения аденозина.

Центральная нервная система

В целом, аденозин оказывает тормозящее действие в центральной нервной системе (ЦНС). Стимулирующий эффект кофеина объясняется главным образом (хотя и не исключительно) его способностью блокировать рецепторы аденозина, тем самым уменьшая тормозящий тонус аденозина в ЦНС. Это снижение активности аденозина приводит к увеличению активности нейромедиаторов дофамина и глутамата. Экспериментальные данные показывают, что аденозин и агонисты аденозина могут активировать фосфорилирование Trk-рецептора посредством механизма, требующего участия рецептора аденозина A2A.

Волосы

Было показано, что аденозин стимулирует утолщение волос у людей с истончающимися волосами. Исследование 2013 года сравнивало местное применение аденозина с миноксидилом при мужской андрогенетической алопеции и показало, что он был столь же эффективен, как миноксидил (по общим результатам лечения), но вызывал более высокую удовлетворенность пациентов благодаря "более быстрому предотвращению выпадения волос и улучшению внешнего вида новых волос" (необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих результатов).

Спать .

Аденозин является ключевым фактором в регуляции цикла сон-бодрствования организма. Уровень аденозина повышается в периоды бодрствования и снижается во время сна. Более высокий уровень аденозина связан с более сильным чувством сонливости, также известным как потребность во сне или давление сна. Когнитивно-поведенческая терапия при бессоннице (КПТ-Б), которая считается одним из наиболее эффективных методов лечения бессонницы, использует кратковременное лишение сна для повышения и регулирования уровня аденозина в организме, с целью обеспечения стабильного и продолжительного сна в долгосрочной перспективе. Основные компоненты каннабиса – дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК) и эндоканнабиноид анандамид (АЭА) – индуцируют сон у крыс, увеличивая уровень аденозина в базальном переднем мозге. Эти компоненты также значительно увеличивают фазу медленного сна во время цикла сна, что опосредовано активацией CB1-рецепторов. Эти данные указывают на потенциальное терапевтическое применение каннабиноидов для стимуляции сна в состояниях, когда сон может быть значительно ослаблен.

Расширение сосудов

Он также играет роль в регуляции кровотока к различным органам за счет вазодилатации.