Введение

Группа ферментов дегидрогеназ.

Алкогольные дегидрогеназы (АДГ) — это группа ферментов дегидрогеназ, встречающихся во многих организмах и обеспечивающих взаимопревращение спиртов и альдегидов или кетонов с восстановлением никотинамидадениндинуклеотида (NAD+) до NADH. У человека и многих других животных они служат для расщепления алкоголей, которые в противном случае были бы токсичными, а также участвуют в образовании полезных альдегидных, кетоновых или спиртовых групп в процессе биосинтеза различных метаболитов. У дрожжей, растений и многих бактерий некоторые алкогольные дегидрогеназы катализируют обратную реакцию в рамках ферментации, обеспечивая постоянное поступление NAD+.

Эволюция

Генетические данные, полученные при сравнении нескольких организмов, показали, что глютатион-зависимая формальдегид-дегидрогеназа, идентичная алкогольной дегидрогеназе класса III (ADH 3/ADH5), предположительно является предковым ферментом для всего семейства ADH. На ранних этапах эволюции эффективный способ элиминации как эндогенного, так и экзогенного формальдегида был важен, и эта способность сохранила предковую ADH 3 на протяжении времени. Дупликация гена ADH 3, за которой последовала серия мутаций, привела к эволюции других ADH. У человека секвенирование гена ADH1B (ответственного за производство полипептида алкогольной дегидрогеназы) выявило несколько функциональных вариантов. Один из них содержит SNP (одиночный нуклеотидный полиморфизм), приводящий к замене аминокислоты в позиции 47 зрелого полипептида на гистидин или аргинин. В гистидиновом варианте фермент значительно эффективнее осуществляет вышеупомянутое превращение. Однако фермент, ответственный за превращение ацетальдегида в ацетат, остается неизменным, что приводит к различной скорости катализа субстрата и накоплению токсичного ацетальдегида, вызывающего повреждение клеток. Различные гаплотипы, возникшие в результате этой мутации, более распространены в регионах, близких к Восточному Китаю, который также известен низкой переносимостью алкоголя и предрасположенностью к алкогольной зависимости. Было проведено исследование для выявления корреляции между аллельным распределением и алкоголизмом, и результаты указывают на то, что аллельное распределение возникло одновременно с началом выращивания риса в этом регионе между 12 000 и 6 000 лет назад. В регионах, где выращивали рис, его также ферментировали в этанол. Однако сохранение Arg-варианта в других популяциях свидетельствует о том, что эффект не мог быть сильным.

Алкоголизм

Были проведены исследования, показывающие, что вариации гена АДГ, влияющие на метаболизм этанола, оказывают влияние на риск развития алкогольной зависимости. Наиболее выраженный эффект связан с вариациями гена ADH1B, которые увеличивают скорость преобразования алкоголя в ацетальдегид. Один из таких вариантов наиболее распространен среди людей из Восточной Азии и Ближнего Востока, другой – среди людей из Африки. Исследования продолжаются с целью выявления генов и их влияния на алкоголизм.

Наркозависимость

Другой проблемой, связанной с АДГ, является наркотическая зависимость, которую исследователи считают потенциально связанной с алкоголизмом. Одно конкретное исследование предполагает, что с наркотической зависимостью связаны семь генов АДГ, однако требуются дальнейшие исследования. Алкогольная и другие наркотические зависимости могут разделять некоторые факторы риска, но поскольку алкогольная зависимость часто встречается одновременно с другими наркотическими зависимостями, связь АДГ с другими видами наркотической зависимости может быть не причинно-следственной.

Отравление

Фомепизол, препарат, конкурентно ингибирующий алкогольдегидрогеназу, может применяться при острой интоксикации метанолом или этиленгликолем. Это предотвращает превращение метанола или этиленгликоля в их токсичные метаболиты (например, муравьиную кислоту, формальдегид или гликолят). Аналогичный эффект иногда достигается с помощью этанола, также за счет конкурентного ингибирования АДГ.

Метаболизм лекарств

Препарат гидроксизин превращается в активный метаболит цетиризин под действием алкогольдегидрогеназы. Другие лекарственные средства, содержащие спиртовые группы, могут метаболизироваться аналогичным образом, если стерические препятствия не мешают доступу спирта к активному центру фермента.