Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Ген, кодирующий белок у человека (Homo sapiens). Сукцинатдегидрогеназа [убихинон] цитохром b малая субъединица, митохондриальная (CybS), также известная как субъединица D комплекса сукцинатдегидрогеназы (SDHD), – это белок, кодируемый геном SDHD у людей. Ранее для SDHD использовались названия PGL и PGL1. Сукцинатдегидрогеназа является важным ферментом как в цикле Кребса, так и в цепи переноса электронов. Наследственный синдром PGL PCC обусловлен родительским импринтингом гена SDHD. Скрининг можно начинать с 6 лет.
Protein coding gene in the species Homo sapiens
Succinate dehydrogenase [ubiquinone] cytochrome b small subunit, mitochondrial (CybS), also known as succinate dehydrogenase complex subunit D (SDHD), is a protein that in humans is encoded by the SDHD gene. Names previously used for SDHD were PGL and PGL1. Succinate dehydrogenase is an important enzyme in both the citric acid cycle and the electron transport chain. Hereditary PGL PCC syndrome is caused by a parental imprint of the SDHD gene. Screening can begin by 6 years of age.
Структура
Ген SDHD расположен на хромосоме 11 в локусе 11q23 и занимает 8978 пар оснований. Псевдогены этого гена находятся на хромосомах 1, 2, 3, 7 и 18. Белок SDHD является одной из двух интегральных трансмембранных субъединиц, закрепляющих четырехсубъединичный белковый комплекс сукцинатдегидрогеназы (комплекс II) на матричной стороне внутренней митохондриальной мембраны. Другая трансмембранная субъединица – SDHC. Димер SDHC/SDHD связан с субъединицей электронтранспортной цепи SDHB, которая, в свою очередь, связана с субъединицей SDHA.
The SDHD gene is located on chromosome 11 at locus 11q23 and it spans 8,978 base pairs. There are pseudogenes for this gene on chromosomes 1, 2, 3, 7, and 18. The SDHD protein is one of the two integral transmembrane subunits anchoring the four subunit succinate dehydrogenase (Complex II) protein complex to the matrix side of the mitochondrial inner membrane. The other transmembrane subunit is SDHC. The SDHC/SDHD dimer is connected to the SDHB electron transport subunit which, in turn, is connected to the SDHA subunit.
Функция
SDHD формирует часть трансмембранного белкового димера с SDHC, который закрепляет Комплекс II на внутренней митохондриальной мембране. Димер SDHC/SDHD обеспечивает сайты связывания для убихинона и воды во время транспорта электронов в Комплексе II. Изначально, SDHA окисляет сукцинат посредством депротонирования в месте связывания FAD, оставляя фумарат, слабо связанный с активным центром, свободным для выхода из белка. Электроны, полученные из сукцината, туннелируют вдоль [Fe-S] релейной системы в субъединице SDHB, пока не достигают [3Fe-4S] железо-серного кластера. Затем электроны передаются ожидающей молекуле убихинона в активном центре димера SDHC/SDHD. O1-карбонильный кислород убихинона ориентируется в активном центре (рисунок 4) посредством водородных связей с Tyr83 SDHD. Присутствие электронов в железо-серном кластере [3Fe-4S] индуцирует перемещение убихинона во вторую ориентацию. Это облегчает образование второй водородной связи между карбонильной группой O4 убихинона и Ser27 субъединицы C. После первого этапа одноэлектронного восстановления образуется семихинонный радикальный вид. Второй электрон поступает из кластера [3Fe-4S] для обеспечения полного восстановления убихинона до убихинола.
SDHD forms part of the transmembrane protein dimer with SDHC that anchors Complex II to the inner mitochondrial membrane. The SDHC/SDHD dimer provides binding sites for ubiquinone and water during electron transport at Complex II. Initially, SDHA oxidizes succinate via deprotonation at the FAD binding site, leaving fumarate, loosely bound to the active site, free to exit the protein. The electrons derived from succinate tunnel along the [Fe S] relay in the SDHB subunit until they reach the [3Fe 4S] iron–sulfur cluster. The electrons are then transferred to an awaiting ubiquinone molecule at the active site in the SDHC/SDHD dimer. The O1 carbonyl oxygen of ubiquinone is oriented at the active site (image 4) by hydrogen bond interactions with Tyr83 of SDHD. The presence of electrons in the [3Fe 4S] iron sulphur cluster induces the movement of ubiquinone into a second orientation. This facilitates a second hydrogen bond interaction between the O4 carbonyl group of ubiquinone and Ser27 of subunit C. Following the first single electron reduction step, a semiquinone radical species is formed. The second electron arrives from the [3Fe 4S] cluster to provide full reduction of the ubiquinone to ubiquinol.
Клиническое значение
Мутации в гене SDHD могут вызывать семейную параганглиому. С тех пор было показано, что мутации в SDHB и, в меньшей степени, в SDHC также могут вызывать параганглиому и семейную феохромоцитому. Важно отметить, что спектр опухолей различается в зависимости от типа мутации. Мутации SDHB часто приводят к метастатическому заболеванию с вненадпочечниковой локализацией, в то время как опухоли, связанные с мутацией SDHD, чаще всего доброкачественные и возникают в области головы и шеи. Точный механизм опухолеобразования не установлен, но предполагается, что нарушение функции комплекса SDH может вызывать гипоксический ответ в клетке, приводящий к образованию опухоли. Мутации в генах SDHB, SDHC, SDHD и SDHAF2 приводят к потере или снижению активности фермента SDH. Поскольку мутировавший фермент SDH не способен преобразовывать сукцинат в фумарат, сукцинат накапливается в клетке. В результате, гипоксические пути активируются даже при нормальном содержании кислорода, что приводит к аномальному росту клеток и образованию опухолей. Мутации в гене SDHD были обнаружены у небольшого числа пациентов с синдромом Карни-Стратакиса – наследственной формой рака желудочно-кишечного тракта, известного как желудочно-кишечная стромальная опухоль (GIST). У пациентов с синдромом Карни-Стратакиса выявляют нераковую опухоль, связанную с нервной системой, – параганглиому или феохромоцитому (тип параганглиомы). Наследственная мутация гена SDHD предрасполагает к развитию рака. Для развития синдрома Карни-Стратакиса требуется дополнительная мутация, приводящая к потере нормальной копии гена. Эта вторая мутация, называемая соматической, приобретается в течение жизни и присутствует только в опухолевых клетках.
Mutations in the SDHD gene can cause familial paraganglioma. Since then, it has been shown that mutations in SDHB and to a lesser degree SDHC can cause paranglioma as well as familial pheochromocytoma. Notably, the tumor spectrum is different for the different mutations. SDHB mutations often lead to metastatic disease that is extra adrenal, while SDHD mutation related tumors are more typically benign, originating in the head and neck. The exact mechanism for tumorigenesis is not determined, but it is suspected that malfunction of the SDH complex can cause a hypoxic response in the cell that leads to tumor formation. Mutations in the SDHB, SDHC, SDHD, and SDHAF2 genes lead to the loss or reduction of SDH enzyme activity. Because the mutated SDH enzyme cannot convert succinate to fumarate, succinate accumulates in the cell. As a result, the hypoxia pathways are triggered in normal oxygen conditions, which lead to abnormal cell growth and tumor formation. Mutations in the SDHD gene have been found in a small number of people with Carney–Stratakis syndrome, a hereditary form of a cancer of the gastrointestinal tract called gastrointestinal stromal tumor (GIST). Those with Carney Stratakis syndrome present with a noncancerous tumor associated with the nervous system called a paraganglioma or pheochromocytoma (a type of paraganglioma). An inherited SDHD gene mutation predisposes an individual to cancer formation. An additional mutation that deletes the normal copy of the gene is needed to cause Carney Stratakis syndrome. This second mutation, called a somatic mutation, is acquired during a person's lifetime and is present only in tumor cells.